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Tipranavir
ein
Proteaseinhibitor mit neuartiger Struktur
Unveränderter
Text aus Heft 2, 2006
Das
natürliche Substrat der HIV-spezifischen Protease ist ein
Polyprotein, aus dem durch enzymatische Aktivität die viralen
Proteine entstehen. Die bisher verfügbaren Proteaseinhibitoren
(PI) sind Peptid-ähnliche Moleküle, die aufgrund
geringfügiger Modifikationen durch die Protease nicht gespalten
werden können und damit das aktive Zentrum des Enzyms blockieren.
Mit Tipranavir (APTIVUS) wurde ein neuer Typ von Wirkstoffen gegen HIV
entwickelt.1,2 Es handelt sich um den ersten zur
antiretroviralen Therapie zugelassenen nicht-peptidischen
Protease-Inhibitor (NPPI). Die Substanz ist indiziert bei mehrfach
vorbehandelten Patienten mit Infektionen durch HIV-1-Viren, die gegen
mehrere Protease-Hemmer resistent sind.
Antivirale
Wirkung
Tipranavir
hemmt die HIV-1 Aspartyl-Protease und unterdrückt die
Reifung von Viruspartikeln in der Wirtszelle. In vitro hemmt Tipranavir
die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in
akuten T-Zell-Infektions-Modellen. Dabei lagen die wirksamen
Konzentrationen (EC90) in einem Bereich von 0,07 bis 0,18 µM (42
– 108 ng/ml). Die antivirale Aktivität wird durch Humanserum etwa
um das 3- bis 4-fache reduziert. Von besonderem Interesse ist der
Befund, dass dieser Proteaseinhibitor auch solche Stämme hemmt,
die gegen die herkömmlichen Hemmstoffe der Protease resistent sind
1,2.
Pharmakokinetische
Eigenschaften
Die
empfohlene tägliche Dosierung von Tipranavir beträgt 500
mg. Das Arzneimittel wird zweimal täglich in Form von Weichkapseln
à 250 mg oral eingenommen. Um die geringe Bioverfügbarkeit
zu verbessern, wird Tipranavir mit 200 mg Ritonavir (NORVIR)
kombiniert, dadurch resultieren mehr als 10fach höhere AUC-Werte
im Vergleich zur alleinigen Einnahme. Die Plasmaspiegel von Ritonavir
sind bei gleichzeitiger Einnahme zusammen mit Tipranavir niedriger als
bei alleiniger Gabe von Ritonavir. Daher ist die Dosis von Ritonavir
doppelt so hoch wie bei anderen „geboosterten“ Proteaseinhibitoren (200
mg vs. 100 mg).
Die
Einnahme zu einer Mahlzeit erhöht die Absorption und
Verträglichkeit von Tipranavir. Die Spitzenkonzentration im Plasma
wird in Abhängigkeit von der Dosis ein bis fünf Stunden nach
der oralen Einnahme erreicht. Bei wiederholter Einnahme ist die
Plasmakonzentration geringer (ca. 85 µM). Als Ursache dafür
wird eine Enzyminduktion in der Leber angenommen. Im Blut liegt
Tipranavir zu über 90% an Proteine gebunden vor. Der Arzneistoff
wird größtenteils hepatisch über das Cytochrom
P450-Enzymsystem, primär von dem Isoenzym CYP3A4, metabolisiert;
Tipranavir ist auch ein Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein
(P-gp). Die Ausscheidung erfolgt größtenteils
unverändert mit den Faeces. Die mittlere Eliminations-Halbwertzeit
von Tipranavir liegt bei etwa fünf bis sechs Stunden. Bei
Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz
(Child-Pugh-Klasse B oder C) ist das Präparat kontraindiziert.
Interaktionen
Das
Wechselwirkungsprofil von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir
ist sehr komplex3. Tipranavir induziert das P-gp
und das Isoenzym CYP3A4, in Kombination mit Ritonavir wirkt es aber
insgesamt hemmend auf dieses Enzym. Wirkstoffe, die CYP3A und/oder p-GP
induzieren, wie zum Beispiel Rifampicin (RIFA u.a.), können die
Konzentration von Tipranavir herabsetzen und den therapeutischen Effekt
vermindern. Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin ist daher
kontraindiziert. Auch einige Statine, wie Lovastatin (MEVINACOR) und
Simvastatin (ZOCOR u.a.), dürfen nicht gleichzeitig verabreicht
werden, die Anwendung von Atorvastatin (SORTIS) wird ebenfalls nicht
empfohlen. Tipranavir/Ritonavir senken bei Gabe zusammen mit
Nukleosidanaloga [Zidovudin (RETROVIR), Abacavir (ZIAGEN)] deren
Plasmakonzentration und können die Wirkung verringern. Eine
Dosisanpassung wird aber nicht empfohlen. Bei der Kombination von
Tipranavir mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern
(NNRTI) [Nevirapin (VIRAMUNE), Efavirenz (SUSTIVA)] sollte vorsichtig
vorgegangen werden. Die Gabe zusammen mit konventionellen
Proteasehemmstoffen [Amprenavir (AGENERASE), Lopinavir (KALETRA),
Saquinavir (INVIRASE u.a.)] wird nicht empfohlen3.
Die
Kombination mit Midazolam i.v. (DORMICUM u.a.) führt zu einer
verlängerten Halbwertzeit und zu erhöhten Plasmaspiegeln des
Benzodiazepins. Clarithromycin (KLACID u.a.) führt zu einer
veränderten Pharmakokinetik von Tipranavir. Tipranavir/Ritonavir
sollte nicht gemeinsam mit oralen Kontrazeptiva oder anderen
östrogenhaltigen Arzneimitteln eingenommen werden. Weitere
detaillierte Informationen zu den bisher bekannten Interaktionen von
Tipranavir/Ritonavir mit anderen Arzneimitteln sind über unsere
Internetseite verfügbar (Interaktionen).
Therapeutische Wirksamkeit
Die
Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Arzneimittels wurde
in zwei umfangreichen klinischen Studien untersucht. Die Studien sind
unter dem Akronym RESIST (= Randomized Evaluation of Strategic
Intervention in multidrug reSistent patients with Tipranavir) bekannt
geworden. Insgesamt konnten die Daten von fast 1200 Patienten
ausgewertet werden, die alle bereits mehrfach mit antiretroviral
wirksamen Kombinationen behandelt worden waren. Eine Zwischenauswertung
beider Studien nach 24 Wochen Therapie liegt vor und bildet die Basis
der aktuellen Bewertung1. Danach war das neue
Arzneimittel signifikant besser wirksam als die bisher üblichen
„geboosterten“ Proteaseinhibitoren. Die Ansprechraten, gemessen als
Viruslast, lagen in der Tipranavir-Gruppe im Vergleich zur
Kontrollgruppe bei 42 vs. 22% (RESIST-1) und 41 vs. 15% (RESIST-2). Die
Unterschiede waren in beiden Studien statistisch signifikant. Alle
Patienten erhielten eine optimierte Kombinationstherapie; den
Fusionsinhibitor Enfuvirtid (FUZEON) bekamen 27% der Patienten in der
Tipranavir-Gruppe und 22% in der Vergleichsgruppe. Bei Patienten mit
HIV-Stämmen, die gegenüber den zum Vergleich eingesetzten
Proteaseinhibitoren empfindlich waren, konnte keine Überlegenheit
des neuen Wirkstoffes gezeigt werden1,2.
Unerwünschte Wirkungen
Die
Verträglichkeit von Tipranavir in Kombination mit Ritonavir
lässt sich anhand der Daten aus den RESIST-Studien
abschätzen. Die Therapieabbruchrate lag bei den mit Tipranavir
behandelten Patienten bei 8% und damit doppelt so hoch, wie in der
Vergleichsgruppe (4%)1. Als häufigste
unerwünschte Wirkungen traten Diarrhö und Übelkeit auf.
Hinzu kamen Kopfschmerz, Bauchschmerz und Hautausschläge.
Tipranavir in Kombination mit Ritonavir wird mit Fällen von
signifikanter Lebertoxizität in Verbindung gebracht. Erhöhte
Transaminasen waren unter Tipranavir häufiger als in der
Vergleichsgruppe. Die Patienten müssen deshalb engmaschig
überwacht werden.
ZUSAMMENFASSUNG
Tipranavir (APTIVUS) ist ein
neuer Proteaseinhibitor zur antiretroviralen Therapie. Die chemische
Struktur der Substanz unterscheidet sich grundlegend von den bisher
üblichen, peptidähnlichen Proteaseinhibitoren, wie zum
Beispiel Lopinavir (KALETRA). Die Aktivität gegen HIV-1 in vitro
ist hoch, auch Viren mit Resistenz gegen die konventionellen
Proteaseinhibitoren werden gehemmt. Um die Bioverfügbarkeit zu
verbessern, wird der Wirkstoff mit Ritonavir (NORVIR) in niedriger
Dosierung kombiniert („geboostert“). Das Medikament wird zweimal
täglich eingenommen. Die Elimination erfolgt mit einer
Halbwertzeit von etwa fünf bis sechs Stunden primär über
die Leber. In zwei umfangreichen Phase-III-Studien wurde eine
signifikante Überlegenheit des Präparates gegenüber
herkömmlichen Proteaseinhibitoren gezeigt. Die
Verträglichkeit war im Vergleich zu den älteren Substanzen
schlechter, was sich zum Beispiel in einer höheren Abbruchrate
ausdrückte. Tipranavir stellt eine wichtige Bereicherung der
therapeutischen Möglichkeiten dar, wenn HIV-infizierte Patienten
behandelt werden sollen, bei denen die konventionellen
Proteaseinhibitoren nicht mehr wirksam sind.
1. CROOM,
K.F und KEAM S.J. Tipranavir:
a ritonavir-boosted protease inhibitor.
Drugs 2005; 65: 1669 - 1677
2. Fachinfo APTIVUS, Boehringer
Ingelheim (Okt. 2005)
3. BOFFITO,
M. et al. Practical
perspectives on the use of tipranavir in combination with other
medications:
lessons
learned from pharmacokinetic
studies.
J Clin Pharmacol 2006; 46: 130 – 139
Interaktion zwischen Proteaseinhibitoren
und Loperamid
Loperamid (IMODIUM u.a.) wirkt als Agonist an peripheren
Opioidrezeptoren und hemmt dadurch die Darmmotilität. Im ZNS
entfaltet es normalerweise keine Wirkungen, da es die
Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet. Dies wird durch einen
Effluxmechanismus erreicht, der durch das Transportprotein P-gp
(P-Glykoprotein) vermittelt wird. Bei Durchfallerkrankungen ist
Loperamid aufgrund seiner guten Wirksamkeit und Verträglichkeit
ein lang bewährtes Medikament und wird auch bei
Arzneimittel-bedingten Diarrhöen empfohlen, die zum Beispiel im
Zusammenhang mit der Einnahme von Proteaseinhibitoren auftreten
können. Der Proteaseinhibitor Tipranavir (APTIVUS) wird zusammen
mit Ritonavir (NORVIR) zur antiretroviralen Therapie eingesetzt. Beide
sind Substrate für P-gp und wirken als Induktor (Tipranavir) oder
Inhibitor (Ritonavir) des Proteins. Angesichts der komplexen Situation
lassen sich die zu erwartenden Arzneimittelinteraktionen kaum
voraussagen, wenn Tipranavir/Ritonavir zusammen mit Loperamid
eingenommen wird. Zur Klärung dieser Situation wurde eine
Interaktionsstudie bei 24 Freiwilligen durchgeführt, in der
Plasmaspiegel und mögliche zentrale Nebenwirkungen von Loperamid
erfasst wurden. Es zeigte sich, dass die Plasmaspiegel von Loperamid
auf etwa das Doppelte ansteigen, wenn das Antidiarrhoikum zusammen mit
Ritonavir gegeben wird, anderseits resultieren deutlich niedrigere
Spiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Tipranavir. Diese
Reduktion wird nicht wesentlich verändert, wenn das Tipranavir
„geboostert“ ist, also zusammen mit Ritonavir verabreicht wird. In der
Abbildung werden die AUC-Werte (ng x h/ml) von Loperamid bei alleiniger
Gabe und zusammen mit den verschiedenen Komedikationen wiedergegeben.
Folgerung der Autoren
Bei gleichzeitiger Gabe des peripher wirksamen
Opioids Loperamid (IMODIUM u.a.) und „geboostertem“ Tipranavir
(APTIVUS) resultierte eine deutliche Senkung der
Loperamid-Plasmaspiegel, es gab keine Hinweise auf unerwünschte
zentrale Wirkungen des Opioids. Wird der zur „Boosterung“ benutzte
Wirkstoff Ritonavir (NORVIR) alleine mit Loperamid gegeben, resultieren
dagegen deutlich erhöhte Plasmaspiegel.
1. MUKWAYA, G.
et al. Interaction
of ritonavir-boosted tipranavir with loperamide does not result in
loperamide-associated
neurologic side effects in healthy volunteers.
Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4903
- 4910
Aktuelle
Ergänzungen (Juli 2008)
Seit der
Erstellung
und Veröffentlichung dieses Artikels
in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 2, 2006) sind
zahlreiche
weitere Arbeiten über Tipranavir publiziert worden. Insbesondere
soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:
1. GATHE J. et al. Efficacy
of the Protease Inhibitors Tipranavir plus Ritonavir in
Treatment-Experienced
Patients:
24-Week Analysis from the RESIST-1 Trial Clin Infect Dis 2006; 43: 1337-1346
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Neueinführungen 