Neueinführung Tenofovir, ZCT 3-2002

Tenofovir -
das erste Nukleotid-Analogon zur antiretroviralen Therapie
Unveränderter Text aus ZCT Heft 3, 2002

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Mehr als ein Dutzend verschiedener Wirkstoffe stehen zur Therapie der HIV-Infektion zur Verfügung; sie können in drei Gruppen eingeteilt werden (siehe Übersichtstabellen). Da die Erreger rasch Resistenz gegen die eingesetzten Chemotherapeutika entwickeln, besteht trotz des großen Angebots durchaus ein Bedarf für weitere antiretroviral wirksame Medikamente.
Mit Tenofovir (VIREAD) wird erstmals ein Präparat aus einer neuen Wirkstoffgruppe eingeführt, die als Nukleotid-Analoga bezeichnet werden. Im Gegensatz zu den Nukleosid-Analoga besitzen die Nukleotide bereits eine Phosphatgruppe im Molekül, und die bei Nukleosiden notwendige Umwandlung in ein Monophosphat entfällt. Es ist bemerkenswert, dass Tenofovir sich nur minimal von einer Vorläufersubstanz unterscheidet (Adefovir), das wegen nephrotoxischer Wirkungen von der FDA nicht zugelassen worden ist.¹

Strukturformel Tenfovir

Antivirale Wirkung, Resistenz

Nach zweimaliger Phosphorylierung wirkt Tenofovir als Hemmstoff der reversen Transkriptase aufgrund seiner strukturellen Ähnlichkeit mit dem physiologischen Substrat Deoxyadenosin-Triphosphat; nach Einbau in die DNS verursacht es einen Kettenabbruch. Da die Umwandlung der Nukleoside in die entsprechenden Monophosphate durch Kinasen mit relativ geringer Aktivität erfolgt, kann es als Vorteil angesehen werden, dass Tenofovir bereits eine "Phosphatgruppe" aufweist. Unter den Nukleosiden besteht eine partielle Kreuzresistenz, diese schließt bei den meisten Isolaten Tenofovir zwar nicht ein, doch wurden auch Viren nachgewiesen, die gegen diese Substanz resistent waren (sog. K65R-Mutanten).^1,2

Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Wirkstoff liegt in den Tabletten als Fumarat des Disoproxilesters vor, aus dem bei der Resorption aus dem Magen-Darmtrakt der eigentliche Wirkstoff freigesetzt wird. Die Bioverfügbarkeit beträgt bei nüchterner Einnahme einer Tablette mit 300 mg Wirkstoff nur etwa 25%, ist jedoch deutlich erhöht, wenn das Arzneimittel zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit genommen wird. Unter diesen Bedingungen liegt die maximale Plasmakonzentration bei 326 ng/ml und die AUC-Werte wurden mit etwa 3300 ng/ml x h bestimmt. Die Bindung an Plasmaeiweiß ist sehr gering, das Verteilungsvolumen wurde mit 1,2 l / kg berechnet. Die Halbwertzeit der Elimination aus dem intrazellulären Kompartiment liegt bei über 30 Stunden und ermöglicht die einmal tägliche Gabe. Die Substanz wird ganz überwiegend unverändert renal eliminiert. Informationen über die Ausscheidung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion lagen bei der Markteinführung noch nicht vor.

Wirksamkeit

Die Ergebnisse der bisher veröffentlichten klinischen Studien sind vielversprechend. In einer doppelblind durchgeführten sogenannten Intensivierungsstudie wurde entweder Tenofovir oder Placebo zusätzlich zur konventionellen Kombinationstherapie (HAART) gegeben. Die Patienten waren im Durchschnitt bereits mehr als 5 Jahre behandelt worden, und 94% der Virusisolate wiesen zu Beginn der Studie Mutationen in Assoziation mit nukleosidischen Hemmstoffen der reversen Transkriptase auf. Auch gegen andere antiretroviral wirksame Therapeutika bestanden in einem hohen Prozentsatz Resistenzmutationen. In dieser Studie konnte die Zahl der Viren um 0,6 log Kopien / ml unter Tenofovir, jedoch nur um 0,03 log Kopien/ml in der Placebo-Gruppe gesenkt werden.²

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Nebenwirkungsbedingte Studienabbrüche waren unter Tenofovir nicht häufiger als unter Placebo. Am häufigsten trat Übelkeit auf. Tierexperimentell wurde bei Dosierungen, die über den therapeutischen Dosen lagen, bei mehreren Spezies eine reduzierte Mineralisierung der Knochen beobachtet. Auch Hinweise auf ein nephrotoxisches Potential stammten aus Tierversuchen. Aus der klinischen Anwendung ergab sich bisher kein Anhalt für Osteomalazie oder andere wesentliche toxische Wirkungen bei therapeutischer Dosierung, doch ist eine erhöhte Wachsamkeit angezeigt.

Tenofovir ist kein Substrat für die Monooxygenase CYP3A4, trotzdem kommt es zu Interaktionen mit anderen antiretroviral wirksamen Substanzen. So führte z.B. die gleichzeitige Gabe von Lopinavir / Ritonavir (KALETRA) zu einem Anstieg der Tenofovir-Konzentrationen um 12 bis 53% bei einer Gruppe von 29 Probanden. Andererseits wird die Plasmakonzentration von Didanosin (VIDEX) bei gleichzeitiger Gabe um 11 bis 48% erhöht, der Mechanismus dieser Interaktion ist nicht bekannt. Die Vielfalt und die erhebliche individuelle Variabilität der möglichen Interaktionen muss angesichts der vorliegenden klinischen Daten auch bei der antiretroviralen Therapie mit Tenofovir beachtet werden.²

ZUSAMMENFASSUNG

Tenofovir (VIREAD) erweitert die Optionen der antiretroviralen Kombinationstherapie. Aufgrund eines etwas anderen Wirkmechanismus ist die Substanz überwiegend auch gegen Viren mit Resistenz gegen Nukleosid-Analoga aktiv. Die ersten klinischen Erfahrungen sind positiv, weitere Studienergebnisse müssen jedoch abgewartet werden, um den Stellenwert des neuen Arzneimittels im Rahmen des breiten antiretroviralen Angebots genauer definieren zu können.

1. Viread, Full prescribing Information. Gilead 2001

2. HARRIGAN PR, MILLER MD et al. Phenotypic susceptibilities to tenofovir in a large panel of clinically derived
human immunodeficiency virus type 1 isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2002 Apr;46(4):1067-72.

Aktuelle Ergänzungen (Nov. 2006)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 3, 2002) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Tenofovir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

1. ANTONIOU T, PARK-WILLEY LY et al. Tenofovir: a nucleotide analog for the management of human
immunodeficiency virus infection.Pharmacotherapy. 2003 Jan;23(1):29-43.

2. CHAPMAN T, MCGAVIN J et al. Tenofovir disoproxil fumarate.
    Drugs. 2003;63(15):1597-608.

3. DE CLERCQ E. Clinical potential of the acyclic nucleoside phosphonates cidofovir, adefovir, and tenofovir in
    treatment of DNA virus and retrovirus infections. Clin Microbiol Rev. 2003 Oct;16(4):569-96.

4. GRIM SA, ROMANELLI F. Tenofovir disoproxil fumarate.
     Ann Pharmacother. 2003 Jun;37(6):849-59.

5. IZZEDINE H, LAUNAY-VACHER V et al. Antiviral drug-induced nephrotoxicity.
    Am J Kidney Dis.2005 May;45(5):804-17.

6. KEARNEY BP, FLAHERTY JF et al. Tenofovir disoproxil fumarate: clinical pharmacology and
    pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet. 2004;43(9):595-612.

7. LYSENG-WILLIAMSON KA, REYNOLDS NA et al. Tenofovir disoproxil fumarate: a review of its use in the
    management of HIV infection. Drugs. 2005;65(3):413-32.

8. ZIMMERMANN AE, PIZZOFERRATO T et al.Tenofovir-associated acute and chronic kidney disease: a case of
multiple drug interactions. Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):283-90.

Hinweis: Aktuelle Informationen in englischer Sprache über geeignete Arzneimittel, Behandlungsrichtlinien, aktuelle klinische Studien und andere Aspekte der antiretroviralen Therapie finden Sie unter www.aidsinfo.nih.gov