Zahlreiche Bakterien sind bekanntlich in der Lage, Enzyme zu produzieren, die die verschiedenen Penicillinderiate, Cephalosporine und andere ß-Laktam-Antibiotika hydrolytisch spalten können (sog. Penicillinasen, Cephalosporinasen oder allgemein: ß-Laktamasen). Um auch diese Erreger zu erfassen - historisch gesehen handelte es sich zunächst um Staphylokokken - wurden bereits zu Beginn der Antibiotika-Ära "Penicillinase-feste Penicilline" entwickelt, die zur Behandlung entsprechender Keime eingesetzt werden konnten, da sie gegenüber den inaktivierenden, bakteriellen Enzymen stabil sind (vgl. "ZCT" 8, S.47). Unabhängig von dieser Entwicklung wurde schon frühzeitig nach Substanzen gesucht, die lediglich die ß-Laktamasen hemmen ("ß-Laktamaseinhibitor") und die deshalb als Kombinationspartner für bewährte Antibiotika - quasi als "Begleit-Schutz" - in Frage kommen - auch wenn das Antibiotikum selbst ß-Laktamase-labil ist. Die erste therapeutisch verwandte Substanz dieser Art war Clavulansäure, die in der Bundesrepublik in fixer Kombination mit Amoxicillin (AUGMENTAN) oder Ticarcillin (TIMENTIN) im Handel ist (vgl. "ZCT" 3:35-36,1982; "ZCT" 5:33-34,1984; "ZCT" 6:44-45,1985).

Mit Sulbactam wurde jetzt ein weiterer Hemmstoff zugelassen, der in Kombination mit Ampicillin unter dem Namen UNACID angeboten wird. Sulbactam hemmt die meisten bakteriellen ß-Laktamasen - nur bei Enzymen der Gruppe I (Nomenklatur nach Richmond) ist das Ausmaß der Inhibition variabel. Auf Gewichtsbasis ist Sulbactam nicht ganz so aktiv wie Clavulansäure; es verfügt andererseits aber offenbar über eine bessere physikalisch-chemische Stabilität und kann höher dosiert werden.
Als "Antwort" auf die ß-Laktamase-Hemmung oder auf ß-Laktamase-stabile Substanzen produzieren manche Bakterien die Enzyme in erhöhtem Maße: besonders die chromosomal kodierten ß-Laktamasen sind induzierbar! Sulbactam scheint sich in dieser Hinsicht günstiger als z.B. Clavulansäure oder Cefoxitin (MEFOXITIN) zu verhalten - eine Induktion findet nicht statt oder ist schwächer ausgeprägt; ob diesem mikrobiologischen Befund unter klinischen Bedingungen Bedeutung zukommt, bleibt abzuwarten.

Das antibakterielle Spektrum der Kombination entspricht mit einigen Erweiterungen im wesentlichen dem bekannten Spektrum des Ampicillin. Sulbactam hat zwar auch eine ß-Laktamgrundstruktur, besitzt aber selbst nur eine schwache antibakterielle Aktivität. In vitro ist die Substanz jedoch in der Lage, die Empfindlichkeit von ß-Laktamase-produzierenden grampositiven und gramnegativen Bakterien gegenüber Ampicillin zu erhöhen. So wirkt die 1:2-Kombination der beiden ß-Laktamverbindungen hemmend gegenüber Stämmen von S. aureus, H. influenzae und Bacteroides spezies, die sich gegenüber dem Penicillin allein resistent verhalten. Die "minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte)" werden um mehrere Verdünnungsstufen gesenkt.

Das Präparat wird derzeit nur zur parenteralen Applikation angeboten. Beide Kombinationspartner verhalten sich in pharmakokinetischer Hinsicht sehr ähnlich und erfüllen damit eine wesentliche Voraussetzung für ein sinnvolles Kombinationspräparat. Es konnte keine gegenseitige Beeinflussung im pharmakokinetischen Verhalten der Substanzen festgestellt werden. Nach einer 15minütigen intravenösen Infusion von 1 g Sulbactam plus 2 g Ampicillin wurden bei gesunden Freiwilligen mittlere Spitzenkonzentrationen im Plasma von etwa 60 und 120 mg/l gemessen. Das Verteilungsvolumen lag für beide Substanzen bei 17 Litern. Die Eliminationshalbwertzeit wurde mit einer Stunde bestimmt. Auch Sulbactam wird - ganz ähnlich wie Ampicillin - überwiegend unverändert über die Niere sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid (BENEMID) verlängert die Halbwertzeit; ähnliches gilt bei Niereninsuffizienz oder bei Frühgeborenen. Bei schwangeren Frauen wurde die vom Ampicillin schon seit Jahren bekannte raschere Elimination auch für Sulbactam nachgewiesen: gegen Ende der Schwangerschaft wurden Halbwertzeiten von nur 30 bis 40 Minuten bestimmt.
In der klinischen Erprobung befindet sich zur Zeit die orale Zubereitungsform der Kombination. Da es sich dabei nicht nur um eine galenische Mischung der Substanzen handelt, sondern eine neue chemische Verbindung beider Partner vorliegt ("Sultamicillin"), besitzen beide eine deutlich bessere Bioverfügbarkeit als Ampicillin oder Sulbactam allein. Auch diese Entwicklung eröffnet neue, interessante Perspektiven.

Erwartungsgemäß konnte die therapeutische Wirksamkeit des Kombinationspräparates in zahlreichen Studien bei infektiösen Erkrankungen in mehreren Fachgebieten nachgewiesen werden. Bevorzugt eingesetzt wurde die Kombination bei abdominellen und gynäkologischen Infektionen, bei denen mit einer anaerob/aeroben bakteriellen Mischflora gerechnet werden muß.
In zwei Doppelblindstudien bei Patienten mit Peritonitis konnte eine äquivalente Wirksamkeit im Vergleich zu einer Kombination aus Gentamicin (REFOBACIN) plus Clindamycin (SOBELIN) gezeigt werden. Weitere Indikationen, bei denen das Präparat in offenen Studien überprüft und die klinische Wirksamkeit belegt wurde, waren z.B. Harnwegsinfektionen, Gonorrhö (auch Infektionen durch Penicillin-resistente Gonokokken), Atemwegsinfektionen, Haut- und Knocheninfektionen und Infektionen aus dem HNO-Bereich.

In den bisher durchgeführten klinischen Studien wurde immer wieder die ausgesprochen gute Verträglichkeit dieser Kombination deutlich; nur bei 13 von 1764 erfaßten Patienten (0,7%) mußte die Behandlung wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgebrochen werden. Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung betraf nach intramuskulärer Injektion Schmerzen an der Injektionsstelle (3,6%); bei 1,2% der Patienten wurde eine Phlebitis nach i.v.-Verabreichung festgestellt. Die Diarrhö-Frequenz wird mit 1,9% der Patienten angegeben. Unter den Laborwerten wurden vorübergehende Veränderungen der Transaminasen und der LDH ermittelt. Interessanterweise wurden Exantheme nur bei 0,7% der Patienten bemerkt.

 Mit der Zulassung der 1:2-Kombination aus Sulbactam und Ampicillin (UNACID) steht ein neues Präparat aus einem Aminopenicillin und einem ß-Laktamase-Hemmstoff zur Verfügung. Da viele Bakterien durch ß-Laktamaseproduktion gegenüber Penicillinen resistent werden, zeigt die Kombination in vitro die erwartete Wirkungssteigerung gegenüber entsprechenden Erregern. Beide ß-Laktamverbindungen haben ein sehr ähnliches pharmakokinetisches Verhalten: sie werden nach parenteraler Applikation überwiegend unverändert renal eliminiert. In der klinischen Erprobung konnte die Wirksamkeit bei diversen Infektionen durch aerobe und anaerobe Bakterien gezeigt werden. Klinische Vergleichsstudien werden in Zukunft zeigen, welche Position das neue Arzneimittel neben den zahlreichen anderen, alten und neuen Antibiotika einnehmen wird. Aufgrund seiner guten Verträglichkeit könnte seine Anwendung vor allem in den Bereichen sinnvoll sein, in denen heute noch Chemotherapeutika mit höherem toxischen Potential zum Einsatz kommen.
 

CAMPOLI-RICHARDS, D.M., BROGDEN, R.N. Drugs 33:577-609, 1987 (113 Ref)
 
 

Sulbactam / Ampicillin

Die Kombination aus Ampicillin und Sulbactam wird heute häufig zur oralen (s.: Sultamicillin) oder parenteralen Behandlung bei Infektionen durch entsprechende Erreger angewandt. 

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 6, 1987) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Sulbactam in Kombination mit Ampicillin publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Publikationen hingewiesen werden:

Dajani AS. Sulbactam/ampicillin in paediatric infections. Drugs. 1988;35 (Suppl 7):35-38
Castellano MA. Sulbactam/ampicillin in the treatment of lower respiratory infections. Drugs. 1988;35 (Suppl 7):53-56
Wright AJ. The penicillins. Mayo Clin Proc. 1999;74:290-307
e la Pena A, Derendorf H. Pharmacokinetic properties of beta-lactamase inhibitors Int J Clin Pharmacol Ther. 1999;37:63-75