Pharmakokinetische Eigenschaften

Eine Einzeldosis Ribavirin wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und mit einer Halbwertzeit von etwa 80 Stunden eliminiert. Die absolute Bioverfügbarkeit wird mit 45 bis 65% angegeben. Die Kinetik unterliegt einer hohen inter- und intraindividuellen Variabilität, die teilweise durch einen ausgeprägten first-pass Metabolismus erklärt werden kann. Das Nukleosid-Analogon wird nicht an Plasmaproteine gebunden, das scheinbare Verteilungsvolumen wurde mit 5000 l berechnet. Ribavirin wird über spezielle Nukleosidtransporter in Erythrozyten und andere Zellen transportiert. Das Verhältnis zwischen den Konzentrationen von Ribavirin im Vollblut und Plasma beträgt etwa 60. Der überwiegende Teil des Ribavirins im Blut liegt in Form von Nukleotiden in Erythrozyten vor. Nach Abspaltung des Riboserestes und weiteren metabolischen Schritten entsteht ein Triazolcarbonsäure-Metabolit, der renal eliminiert wird.
Bei mehrfacher Einnahme kumuliert die Substanz. Bei Einnahme von 2 x täglich 600 mg wurde ein „steady state“ mit Plasmakonzentrationen von 2,2 µg/ml nach etwa 4 Wochen erreicht. Nach Absetzen der Therapie betrug die Halbwertzeit ca. 300 Stunden, was wahrscheinlich durch die langsame Freisetzung aus den Nicht-Plasma-Kompartimenten erklärt werden kann. Die Bioverfügbarkeit wird durch eine gleichzeitig eingenommene, fettreiche Mahlzeit deutlich erhöht; es wird daher empfohlen, das Präparat zusammen mit der Nahrung einzunehmen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion waren AUC-Werte und Spitzenkonzentrationen von Ribavirin erhöht, bei eingeschränkter Leberfunktion wurden dagegen keine Veränderungen festgestellt. Patienten mit einer Kreatininclearance von < 50 ml/min dürfen nicht mit Ribavirin behandelt werden.
Über Interaktionen zwischen Ribavirin und anderen Arzneimitteln ist wenig bekannt, eine geringe, klinisch nicht relevante Reduktion der Resorption erfolgt bei Einnahme mit Antazida. Die Substanz hemmt nicht die Cytochrom-abhängigen Monooxygenasen – entsprechende Wechselwirkungen sind daher unwahrscheinlich.


Unerwünschte Wirkungen, Toxizität

Bei bis zu 14% der Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit der Kombination aus Ribavirin und Interferon behandelt wurden, kam es zu einer Abnahme des Hämoglobin-Spiegels auf < 10 g/dl und anderen Blutbildveränderungen. Als Folge der Anämie muß mit einer Verschlechterung der Symptomatik bei Patienten mit kardialen Erkrankungen gerechnet werden. Des weiteren kommt es zu Reaktionen von seiten des Magen-Darm-Traktes (Übelkeit, Anorexie), neurotoxischen Symptomen (Schlaflosigkeit, Reizbarkeit), Hautveränderungen (Pruritus, Exanthem, Hauttrockenheit) und Schilddrüsenfunktionsstörungen. Eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen war bei bis zu 21% der Patienten, die mit der Kombination behandelt wurden, erforderlich.
Im Tierexperiment führte Ribavirin bei niedrigen Dosierungen zu Veränderungen der Spermien und erwies sich als embryotoxisch bzw. teratogen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 4 Monate nach der Therapie zuverlässige kontrazeptive Maßnahmen durchführen. Während dieser Zeit muß monatlich routinemäßig ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.


ZUSAMMENFASSUNG

Die Kombinationstherapie der Hepatitis C mit Interferon a (INTRON A, ROFERON A) plus Ribavirin (REBETOL) ist besser wirksam als die Gabe von Interferon alleine und stellt einen wichtigen Fortschritt in der Hepatitistherapie dar. Angesichts der erheblichen unerwünschten Wirkungen, die bei dieser Behandlung auftreten können, sollte die Therapie spezialisierten Ärzten vorbehalten sein.