Neueinführung Posaconazol, ZCT 1-2006

Posaconazol
neue Option zur oralen Therapie invasiver Mykosen

Unveränderter Text aus Heft 1, 2006
Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Als Folge der wachsenden Zahl von Patienten mit Immunsuppression konnte in den vergangenen Jahren eine Zunahme von invasiven Pilzinfektionen beobachtet werden. Neben den Infektionen mit den häufigsten Erregern Candida und Aspergillus haben auch früher selten diagnostizierte Pilzerkrankungen, wie Fusariose oder Zygomykose, an Bedeutung zugenommen. Die Möglichkeiten der oralen antimykotischen Therapie auch gegen diese seltenen Mykosen werden durch Posaconazol (NOXAFIL), ein neu entwickeltes Azol-Derivat, erweitert. Strukturell besteht eine große Ähnlichkeit mit Itraconazol (SEMPERA u.a.), die antimykotische Aktivität ist jedoch durch die Strukturmodifikationen deutlich verstärkt.^1,2

Strukturformel Posaconazol

Antimykotische Wirkung

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase und damit einen wichtigen Schritt der Ergosterol-Biosynthese. Das Enzym gehört zu den Cytochromen (= CYP51) und wird vom ERG11 Gen kodiert. Als Folge kommt es zu Störungen im Aufbau und in der Funktion der Pilzzellmembran und damit zum Untergang der Erreger. In vitro ist die Substanz vor allem wirksam gegen Candida (C. albicans, C. parapsilosis u. a.) und Aspergillus Spezies (A. fumigatus, A. flavus, A. niger u.a.), sowie gegen Coccidioides immitis und Species von Fusarium. Es treten sowohl fungistatische als auch fungizide Wirkungen auf. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass dieses Azol im Vergleich zu anderen Wirkstoffen dieser Klasse über eine ausgeprägte Aktivität gegen Zygomyceten verfügt. Durch Veränderungen der Lanosteroldemethylase kann die Empfindlichkeit der Erreger reduziert sein, entsprechende klinische Isolate sind bekannt. ^2,3

Pharmakokinetische Eigenschaften

Posaconazol steht derzeit nur als Suspension zur oralen Behandlung zur Verfügung. Das Antimykotikum wird bei Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel langsam, aber ausreichend aus dem Magendarmtrakt resorbiert. Die Resorptionsrate nimmt mit steigender Dosis ab, so dass trotz langsamer Elimination eine Aufteilung der Tagesdosis auf mindestens zwei Einzeldosen notwendig ist. Bei nüchterner Gabe ist die Resorption schlechter; falls das Medikament nüchtern gegeben werden muss, wird eine Aufteilung in vier Einzeldosen empfohlen. Die gastrointestinale Absorption von Posaconazol wird - im Gegensatz zu der von Itraconazol - nicht durch Veränderungen des pH-Wertes im Magen beeinflusst.
Die Plasmakonzentrationen liegen während des gesamten Dosierungsintervalls oberhalb von 1 mg/l und übertreffen damit die minimalen Hemmkonzentrationen der meisten klinisch relevanten Erreger. Das apparente Verteilungsvolumen ist groß; je nach Dosierung wurden Werte von etwa 400 bis 800 Liter berechnet. Mehr als 98% der Substanz ist im Plasma an Albumin und andere Proteine gebunden.^1,4 Posaconazol wird in der Leber hauptsächlich glukuronidiert, die Metaboliten werden überwiegend mit den Faeces ausgeschieden. Die terminale Halbwertzeit liegt bei etwa 15 bis 35 Stunden. Die renale Elimination spielt nur eine untergeordnete Rolle. Durch Hämodialyse wird Posaconazol nicht aus dem Organismus entfernt.
Im Gegensatz zu anderen Azolen, wie zum Beispiel Itraconazol oder Voriconazol (VFEND), unterliegt Posaconazol nicht dem Phase-1-Metabolismus, d.h. es wird nicht durch Cytochrom P450-Isoenzyme (CYP) metabolisiert. Allerdings wirkt es trotzdem als Inhibitor des CYP3A4 und kann dadurch den Metabolismus von gleichzeitig gegebenen anderen Arzneistoffen blockieren. Andere Cytochrome werden nach den bisherigen Erfahrungen nicht gehemmt. In vitro erwies sich Posaconazol als ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp).

Interaktionen

Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln können auftreten, wenn diese über CYP3A4 metabolisiert werden. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Terfenadin (TERFENADIN Stada u.a.) oder Pimozid (ORAP) und einigen anderen Medikamenten, die Torsades de pointes verursachen können, kontraindiziert. Die Therapie mit Statinen, wie Simvastatin (ZOCOR), Lovastatin (MEVINACOR) und Atorvastatin (SORTIS) muss während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden; die Dosierungen von Ciclosporin (SANDIMMUN u.a.) und Tacrolimus (PROGRAF u.a.) müssen reduziert werden. Weitere, detaillierte Informationen zu den bisher bekannten Interaktionen von Posaconazol mit anderen Arzneistoffen sind über unsere Internetseite verfügbar (Interaktionen).

Therapeutische Wirksamkeit

Die Zulassung in der Europäischen Union beruht in erster Linie auf den Daten einer offenen klinischen Studie zur Behandlung refraktärer invasiver Pilzinfektionen. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe (n=86), die aus einer retrospektiven Bewertung ärztlicher Berichte stammten, verglichen.² Eine komplette oder partielle Remission der invasiven Aspergillose wurde unter Posaconazol häufiger erzielt als in der externen Kontrollgruppe (42% vs. 26%). Die begrenzte Aussagekraft dieser Daten, die sich aus dem Studiendesign ergibt, muß berücksichtigt werden. In einer Studie bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion, bei denen eine oropharyngeale oder ösophagale Candida-Infektion bestand, die nicht auf Fluconazol (DIFLUCAN u.a.) oder Itraconazol angesprochen hatte, wurde ein Therapieerfolg bei 75% der Patienten erzielt.¹ Randomisierte Vergleichsstudien mit anderen Antimykotika liegen derzeit nicht vor.
Die insgesamt seltene, aber zunehmend häufigere Zygomykose (=Mukormykose) ist eine schwerwiegende, häufig tödlich verlaufende Infektion bei immunsupprimierten Patienten. Die Komplikation tritt zum Beispiel relativ häufig auf, wenn bei Patienten mit „graft-versus-host“-Erkrankung nach Stammzelltransplantation die immunsuppressive Therapie verstärkt werden muss. In einer Veröffentlichung über 24 Patienten mit dieser Erkrankung wird berichtet, dass 19 Patienten (=79%) mit Posaconazoltherapie die Infektion überlebten. Bei allen Patienten hatten sich zuvor diverse andere Antimykotika als unwirksam erwiesen oder es lagen Verträglichkeitsprobleme vor.^5,6

Unerwünschte Wirkungen

Die Verträglichkeit des neuen Azols ist aufgrund der bisherigen Erfahrungen bei insgesamt 1770 Patienten bzw. Probanden gut. Am häufigsten waren Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (8%). Darüber hinaus traten bei der Behandlung schwerkranker Patienten auch Hautausschläge und Erbrechen sowie erhöhte Leberwerte auf. Sehstörungen, während der Behandlung mit Voriconazol häufig berichtet, sind während der Behandlung mit Posaconazol nicht beobachtet worden.^2,6

ZUSAMMENFASSUNG

Posaconazol (NOXAFIL) ist ein Azol-Antimykotikum, das zur oralen Therapie invasiver Pilzerkrankungen angeboten wird. Die antimykotische Aktivität in vitro ist gegen die meisten Erreger höher oder gleich gut wie die von anderen Azolen. Es wird langsam aus dem Magendarm-Trakt resorbiert, die Tagesdosis muss in zwei Einzeldosen bei Einnahme zusammen mit Nahrung bzw. vier Einzeldosen bei nüchterner Einnahme aufgeteilt werden. Die Elimination erfolgt hepatisch durch Glukuronidierung, das Verteilungsvolumen ist hoch. Es ist zur Behandlung invasiver Mykosen zugelassen, wenn die Erkrankung sich als therapieresistent oder die Standardtherapie sich als unverträglich erwiesen hat. Bisher liegen direkte Vergleichsstudien mit anderen Antimykotika nicht vor. Aufgrund der aktuell vorliegenden Daten war die Verträglichkeit des Präparates gut. Arzneimittelinteraktionen durch Hemmung des oxidativen Stoffwechsels müssen beachtet werden. Weitere klinische Erfahrungen mit Posaconazol sind notwendig, um seinen therapeutischen Stellenwert genauer definieren zu können.

1. KEATING, G. M. Posaconazole.
    Drugs 2005; 65:1553 - 1567

2. Fachinfo NOXAFIL, Essex Pharma, Okt. 05

3. MUNAYYER, H. K. et al. Posaconazole is a potent inhibitor of sterol 14alpha-demethylation in yeasts and
    molds. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3690-3696

4. COURTNEY, R. et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of oral posaconazole administered in
    single and multiple doses in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2788 - 2795

5. GREENBERG, R. N. et al. Posaconazole as salvage therapy for zygomycosis.
    Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:126 – 133

6. TORRES, H. A. et al. Posaconazole: a broad-spectrum triazole antifungal.
    Lancet Infect Dis 2005; 5: 775 – 785

Aktuelle Ergänzungen (August 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 1, 2006) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Posaconazol publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

Walsh TJ, Raad I et al. Treatment of invasive aspergillosis with posaconazole in patients who are refractory to or intolerant of conventional therapy: an externally controlled trial.
Clin Infect Dis. 2007 Jan 1;44(1):2-12. Epub 2006 Nov 28

CORNELY OA, MAERTENS J et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):348-59.

ULLMANN AJ, LIPTON JH et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):335-47.

DE PAUW, BEN E et al. Prophylaxis and Aspergillosis -- Has the Principle Been Proven?
N Engl J Med 2007 356: 409-411.

FRAMPTON JE, SCOTT LJ. Posaconazole : a review of its use in the prophylaxis of invasive fungal
infections. Drugs. 2008;68(7):993-1016.

GOODWIN ML, DREW RH. Antifungal serum concentration monitoring: an update.
J Antimicrob Chemother. 2008 Jan;61(1):17-25.