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Meropenem -
ein neues ß-Lactam-Antibiotikum zur Behandlung schwerer Infektionen
Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 1995
Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes



Meropenem (MERONEM) ist ein neues ß-Lactam-Antibiotikum zur parenteralen Behandlung von Patienten mit schweren bakteriellen Infektionen. Nach seiner Grundstruktur gehört es in die Gruppe der Carbapeneme und weist damit vor allem Verwandtschaft zum Imipenem auf, das in Kombination mit Cilastatin als ZIENAM im Handel ist. Allerdings unterscheidet es sich von diesem Antibiotikum in einigen Punkten, die es zu einer interessanten Alternative werden lassen. Im Gegensatz zu Imipenem weist die neue Substanz zum Beispiel eine deutlich höhere Stabilität gegenüber der renalen Dihydropeptidase-I auf - daher muß Meropenem nicht mit einem entsprechenden Hemmstoff (z. B. Cilastatin) kombiniert werden.




Strukturformel Meropenem


Antibakterielle Aktivität

Carbapeneme besitzen bekanntlich ein breites antibakterielles Spektrum. So hemmt auch Meropenem Enterobacteriaceae bereits in niedrigen Konzentration: 0,008 bis 0,5 mg/l sind ausreichend, um über 90% aller klinischen Isolate zu hemmen. Das Antibiotikum ist damit in vitro wirksamer als Ceftazidim (FORTUM), Piperacillin (PIPRIL) oder Imipenem. Der MHK90-Wert (= minimale Hemmkonzentration, bei der mindestens 90% der Stämme gehemmt werden) für Pseudomonas aeruginosa war im allgemeinen kleiner als 4 mg/l. 

Es ist charakteristisch für die Carbapeneme, daß sie auch im grampositiven Bereich eine deutliche antibakterielle Wirkung entfalten. Neben Staphylococcus aureus werden auch andere Staphylokokken erfaßt - allerdings ist die Aktivität von Meropenem bei diesen Erregern etwas geringer als die des Imipenems. Beiden gemeinsam ist schließlich jedoch ihre Wirkung auf anaerobe Bakterien, wie zum Beispiel Bacteroides fragilis

Meropenem ist sehr stabil gegenüber klinisch relevanten ß-Laktamasen, doch entwickeln einige Isolate Resistenz gegen das Carbapenem-Antibiotikum durch andere Mechanismen. Veränderungen an den Penicillin-bindenden Proteinen sind zum Beispiel die Ursache für die Resistenzentwicklung bei einigen E. faecium-Stämmen oder bei den MRSA-Stämmem (Methicillin-resistente Staphylococcus aureus- Stämme). Gramnegative Bakterien können durch veränderte Membranproteine resistent werden - dieser Mechanismus beeinflußt die Durchlässigkeit der Zellmembran und behindert die Anreicherung des Antibiotikums in ausreichender Konzentration am Wirkort. Solche Veränderungen bilden die Grundlage für die Resistenzentwicklung bei einigen Pseudomonas-Stämmen. Aus klinischer Sicht ist es bedeutsam, daß keine generelle Kreuzresistenz zu anderen Gruppen von ß-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Monobactame) besteht. Dies dürfte damit zusammenhängen, daß Carbapeneme über andere Wege zum Wirkort gelangen als die übrigen ß-Laktamantibiotika.


Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach 30-minütiger Infusion von 1 g Meropenem (übliche Einzeldosis) liegen die Spitzenkonzentrationen im Plasma bei etwa 50 bis 60 mg/l. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,25 l/kg Körpergewicht, was auf eine überwiegend extrazelluläre Verteilung hinweist. Die Konzentrationen im Liquor sind gering, jedoch bei entzündeten Meningen deutlich erhöht (ca. 1 mg/l nach Gabe einer Dosis von 20 mg/kg KG). In anderen Geweben werden höhere Konzentrationen gemessen. Meropenem wird ganz überwiegend unverändert renal mit einer Halbwertzeit von 1 Stunde eliminiert. Die Standarddosis soll daher dreimal täglich verabreicht werden.

Bei Neugeborenen und bei Patienten mit renaler Insuffizienz ist die Elimination verzögert. Bei reduzierter Kreatinin-Clearance soll zunächst das Dosierungsintervall von 8 auf 12 Stunden verlängert werden. Bei einer weiter fortgeschrittenen renalen Insuffizienz (Clearance 10 - 25 ml/min) soll zusätzlich die Dosis halbiert werden. Veränderungen der Leberfunktion hatten keinen erkennbaren Einfluß auf die Elimination von Meropenem.


Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit

Während der klinischen Prüfung ist Meropenem in zahlreichen klinischen Studien bei diversen Indikationen sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern untersucht worden. Dazu zählen intraabdominelle Infektionen, Infektionen der Harnwege oder der Atemwege, Sepsis, Meningitis, Hautinfektionen sowie Fieber bei neutropenischen Patienten. Diese Untersuchungen waren meist randomisierte Studien im Vergleich zu anderen Antibiotika (Mono- oder Kombinationstherapie), für die Meropenem am ehesten als Alternative in Frage kommt. Das Carbapenem erwies sich in der Regel als mindestens gleich gut wirksam wie die Vergleichspräparate und war gut verträglich. Übelkeit und Erbrechen bei ca. 3 - 4% der Patienten sowie Diarrhöen in einer ähnlichen Inzidenz waren die häufigsten unerwünschten Reaktionen. In sehr seltenen Fällen (< 0,2%) wurden Krampfanfälle unter der Gabe von Meropenem gesehen.


ZUSAMMENFASSUNG

Meropenem (MERONEM) ist ein neues Carbapenem mit ähnlichen Grundeigenschaften und Indikationen wie Imipenem/Cilastatin (ZIENAM). Aufgrund verbesserter Stabilität muß Meropenem jedoch nicht mit einem Dihydropeptidase-Inhibitor (Cilastatin) kombiniert werden. Darüber hinaus ist die Verträglichkeit - insbesondere hinsichtlich des ZNS - günstiger als bei Imipenem und die Substanz kann als i.v.-Bolusinjektion appliziert werden. Während die Aktivität im gramnegativen Bereich zum Teil deutlich höher ist als bei Imipenem, wirkt die neue Substanz gegen grampositive Bakterien etwas schwächer. Klinisch erwies sich das neue ß-Lactam-Antibiotikum als gleich gut wirksam und verträglich wie zahlreiche Vergleichsantibiotika. Bei einem vergrößerten Angebot sehr wirksamer ß-Lactam-Antibiotika werden nicht zuletzt ökonomische Aspekte mit entscheiden, welchen Stellenwert Meropenem zur Therapie schwerer Infektionen im Krankenhaus einnehmen wird. Unter Berücksichtigung aller Eigenschaften wird ihm jedoch sicher eine wichtige Rolle als eine Alternative unter den Reserveantibiotika bei schweren Infektionen zukommen.

Aktuelle Ergänzungen (Oktober 2000)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 1995) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Meropenem publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

Aktuelle Ergänzungen (Mai 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 1995) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Meropenem publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgende Arbeit hingewiesen werden:


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