Strukturformel Lamivudin

Wirkungsmechanismus

Lamivudin wird intrazellulär in das entsprechende 5'-Triphosphat umgewandelt. In dieser biologisch aktiven Form kann es in die virale DNA eingebaut werden und führt dann zum Abbruch der DNA-Synthese. Außerdem wird die reverse Transkriptase - ein virusspezifisches Enzym - gehemmt. Hinsichtlich der prinzipiellen molekularen Wirkmechanismen unterscheidet sich diese Substanz also nicht von den bereits bekannten Nukleosid-Analoga. HI-Viren werden in vitro und in vivo rasch resistent, wenn eine Exposition gegenüber Lamivudin erfolgt, wobei gezeigt werden konnte, daß im Molekül der reversen Transkriptase die Aminosäure Methionin in der Position 184 durch Valin ersetzt wird. Die Resistenzentwicklung bleibt unter einer gleichzeitigen Gabe von Zidovudin aus. Beide Substanzen entfalten eine synergistische Wirkung.

Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von Lamivudin nach oraler Gabe beträgt etwa 80%. Die maximalen Serumkonzentrationen liegen nach üblicher Dosierung (2-mal täglich 2 mg/kg KG) bei 1,5 bis 1,9 mg/l. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme wird die Bioverfügbarkeit nicht signifikant beeinflußt. Das Verteilungsvolumen wird mit 1,3 l/kg KG angegeben. Der Arzneistoff wird mit einer Halbwertzeit von 5 bis 7 Stunden überwiegend unverändert renal eliminiert. Die Bindung an Plasmaproteine ist gering. Bei renaler Insuffizienz (Clearance < 50 ml/min) wird eine Dosis von 150 mg nur alle 24 Stunden verabreicht; falls die Nierenfunktion in höherem Maße eingeschränkt ist, soll die Einzeldosis zunächst halbiert und dann entsprechend der individuellen Situation weiter angepaßt werden.

Klinische Wirksamkeit

Die therapeutische Wirksamkeit des Lamivudin wurde bei HIV-infizierten Personen in Kombination mit Zidovudin untersucht. Es wurden jeweils zwei kontrollierte Studien an Zidovudin-vorbehandelten und nicht-vorbehandelten Patienten durchgeführt^1,2,3,4. Zu den wesentlichen Ergebnissen dieser Prüfungen gehört die Beobachtung, daß die kombinierte Gabe der beiden Nukleosid-Analoga zu einem deutlich besseren Ergebnis führt, als die Monotherapie mit Zidovudin. Dies wurde anhand der Viruskonzentration und des Anstieges der CD4-positiven Zellen im Blut der Patienten beurteilt. Die Kombination Lamivudin/Zidovudin war einer Kombination Lamivudin/Zalcitabin überlegen. Eine Anwendung von Lamivudin als Monotherapeutikum wird generell nicht empfohlen. Aufgrund der klinischen Prüfung ist Lamivudin in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei HIV- infizierten Personen mit fortschreitender Immunsuppression indiziert (Zahl der CD4-positiven Zellen < 500 / µl Blut).

Verträglichkeit / Interaktionen

Die neue Substanz ist offenbar recht gut verträglich. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich unerwünschter Wirkungen in der antiretroviralen Behandlung zwischen Patienten, die nur mit Zidovudin behandelt wurden und jenen, die zusätzlich Lamivudin erhielten. Am häufigsten traten unter der Kombinationstherapie gastrointestinale Symptome (Übelkeit) oder Beschwerden wie Schwächegefühl und Kopfschmerzen auf. Bei jenen Patienten, die beide Medikamente erhielten, wurde die Behandlung nicht häufiger abgebrochen, als unter Zidovudin allein. Einige Fälle von peripherer Neuropathie zeigten einen leichten Verlauf.
Da Lamivudin nicht über hepatische Monooxygenasen (CYP3A) verstoffwechselt wird, sind Wechselwirkungen mit Proteaseinhibitoren oder anderen hepatisch metabolisierten Arzneistoiffen unwahrscheinlich. Trimethoprim [Bestandteil von Cotrimoxazol (BACTRIM u. a.)] führt jedoch zu einer etwa 40%igen Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Lamivudin. Ursache ist wahrscheinlich die Wechselwirkung an einem aktiven Transportsystem der Niere, welches bei der Elimination organischer Kationen eine Rolle spielt. Bei prophylaktischer Gabe von Cotrimoxazol (Pneumocystis carinii Pneumonie!) ist jedoch keine Anpassung der Dosierung von Lamivudin notwendig, solange die Nierenfunktion nicht eingeschränkt ist.

ZUSAMMENFASSUNG

Lamivudin (EPIVIR) ist ein neues Nukleosid-Analogon (3TC), das in Kombination mit Zidovudin (RETROVIR) bei HIV-infizierten Patienten eingesetzt werden kann. Die klinische Wirksamkeit der Kombination ist besser, als die der Monotherapie mit Zidovudin. Die Substanz ist offenbar gut verträglich. Unerwünschte Wirkungen traten unter der Kombinationstherapie nicht häufiger auf, als bei einer Monotherapie. Derzeit werden Studien durchgeführt, in denen eine Dreierkombination von Zidovudin und Lamivudin mit einem Hemmstoff der viralen Protease untersucht wird. Aufgrund erster Ergebnisse dieser Untersuchungen zeichnen sich weitere Verbesserungen der therapeutischen Möglichkeiten bei HIV-infizierten Patienten ab.