Mechanismen der Fosfomycin-Resistenz

bei E. coli

Angesichts der zunehmenden Häufigkeit von E. coli -Stämmen mit Resistenz gegen Cotrimoxazol (diverse Handelsnamen) und Ciprofloxacin (CIPROBAY u.a.), wird in einigen Ländern vermehrt Fosfomycin-Trometamol (MONURIL) als Therapeutikum der Wahl bei unkomplizierten Harnwegsinfektionen empfohlen. Trotz häufiger Anwendung des Präparates in Italien und Spanien in den vergangenen Jahren, ist die Resistenzsituation bisher auch dort noch unverändert günstig. Resistente Stämme sind weltweit selten, kommen aber durchaus auch in klinisch gewonnenem Untersuchungsmaterial vor.

Japanische Mikrobiologen untersuchten die Mechanismen der Fosfomycin-Resistenz im Detail.¹ Fosfomycin hemmt das Enzym UDP-N-Acetylglucosamin-Enolpyrovyl-Transferase (MurA), und damit den ersten Schritt der Peptidoglykansynthese. Das Molekül bildet eine kovalente Bindung mit dem Cystein in Position 115 im aktiven Zentrum des Enzyms und blockiert dadurch die bakterielle Zellwandsynthese. Das Antibiotikum wird durch aktiven Transport in die Bakterienzelle aufgenommen. Dabei spielen zwei Transportproteine (GlpT und UhpT) eine Rolle. Diverse Mechanismen der Resistenzentstehung sind bekannt. So können die resistenten Erreger veränderte Transportproteine aufweisen, das Zielenzym kann verändert sein oder das Bakterium kann Fosfomycin-verändernde Enzyme (FosA) bilden. Bei zwei der sechs in Japan untersuchten Stämme fanden die Autoren eine Mutation, die zu einem Aminosäureaustausch im MurA-Protein führte (Asp369Asn oder Leu370Ile), bei den anderen Stämmen lag eine Mutation im glpT-Gen vor. Bei zwei Stämmen fehlte das uhpT-Gen völlig. Die minimalen Hemmkonzentrationen von Fosfomycin lagen bei diesen klinischen Isolaten bei 256 mg/l oder höher.

FOLGERUNG DER AUTOREN: E. coli-Stämme mit Resistenz gegen Fosfomycin (MONURIL u.a.) sind selten. In Japan konnte gezeigt werden, dass der Resistenz entweder Veränderungen im Angriffspunkt des Antibiotikums oder in den Transportproteinen, über die Fosfomycin in die Zelle aufgenommen wird, zugrunde liegen.

1. TAKAHATA, S. et al.

Intern J Antimicrob Agents 2010; 35: 333 - 337