Neueinführung Emtricitabin, ZCT 1-2004

Emtricitabin –

ein Nukleosid zur vereinfachten antiretroviralen Therapie
Unveränderter Text aus ZCT Heft 1, 2004

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Alle derzeit bekannten antiretroviral wirksamen Arzneimittel führen bei einer Monotherapie rasch zur Resistenzentwicklung von HIV. Konsequenterweise besteht die antiretrovirale Therapie stets aus einer Kombination mehrerer Wirkstoffe, die oft mehrmals täglich eingenommen werden müssen. Die damit zusammenhängenden Compliance-Probleme sind häufig beschrieben und diskutiert worden. Ohne Zweifel ist die nur einmal tägliche Einnahme von möglichst nur einer Tablette oder Kapsel pro Medikament ein erstrebenswertes Ziel.¹ Dies gilt bei der antiretroviralen Therapie vor allem unter dem Aspekt, dass die Compliance der Patienten und die Risiken der Resistenzentwicklung der Erreger eng miteinander verbunden sind. Eine neue Therapieoption, bei der die Voraussetzung für eine verbesserte Compliance gegeben ist, besteht in der Verordnung von Emtricitabin (EMTRIVA), einem neuen Präparat zur Behandlung von HIV-Patienten, das nur einmal täglich eingenommen werden muss.

Antivirale Wirkung

Emtricitabin ist ein synthetisches Nukleosid-Analogon von Cytosin. Die Substanz kann auch als 5-fluoriertes Derivat von Lamivudin (EPIVIR) angesehen werden und zählt zu den nukleosidischen Hemmstoffen der reversen-Transkriptase (NRTI) von HIV-1 und HIV-2.^2,3

Strukturformel Emtricitabin

Das Nukleosid wird durch Phosphorylierung aktiviert und besitzt neben der antiretroviralen Wirkung auch eine hohe Aktivität gegen das Hepatitis B-Virus (HBV). Die Wirksamkeit gegen HBV ist in vitro und im Tiermodell ähnlich wie die von Lamivudin.^4,5 Die in vitro-Aktivität von Emtricitabin gegen HIV war in den meisten Versuchsansätzen deutlich höher als die von Lamivudin. Je nach untersuchtem Isolat und den jeweiligen Versuchsbedingungen wurde die IC50 (= Konzentration, bei der eine 50%ige Hemmung der Virusvermehrung in der Zellkultur eintritt) von Emtricitabin mit 0,0013 bis 0,5 µM bestimmt (Molekulargewicht der Substanz: 247; 1 µM = 0,25 mg/l).^2,3 Stämme von HIV mit Resistenz gegen Emtricitabin wurden beschrieben; die entsprechende Mutation betrifft das Codon 184 der reversen Transkriptase und führt zu einem Austausch der Aminosäure Methionin gegen Valin oder Isoleucin im Enzym (M184V/I). Diese Viren zeigten Kreuzresistenz zu den anderen verfügbaren Cytidin-Analoga Lamivudin und Zalcitabin (HIVID), waren aber empfindlich gegenüber anderen Nukleosiden, wie zum Beispiel Didanosin (VIDEX), Zidovudin (RETROVIR), sowie Nevirapin (VIRAMUN) oder anderen nicht-nukleosidischen Hemmstoffen.⁶

Pharmakokinetische Eigenschaften

Emtricitabin wird nach oraler Gabe gut und rasch resorbiert. Die verfügbaren Hartkapseln zu 200 mg können zu einer Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden. Nach mehrfacher, einmal täglicher Einnahme von 200 mg lagen die maximalen Plasmakonzentrationen bei 1,8 ± 0,7 mg/l, die mittleren Talspiegel wurden mit 0,09 ± 0,07 mg/l berechnet, für den Parameter „Fläche unter der Kurve“ (AUC) ergab sich ein Wert von 10 ± 3 mg/l x h. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert und nur in geringem Umfang von ca. 13% metabolisiert. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei etwa 10 Stunden. Die intrazelluläre Halbwertzeit des Triphosphats (in Monozyten) wurde in einer Studie mit 39 Stunden bestimmt, aufgrund dieser langen Verweildauer ist die einmal tägliche Anwendung möglich.

Klinische Studien

Emtricitabin ist in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener und Kinder indiziert. Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosierung 1 x täglich 200 mg, für Kinder ab dem 4. Lebensmonat steht voraussichtlich ab Mitte 2004 eine individuell dosierbare Lösung zur oralen Gabe zur Verfügung. Die klinischen Studien mit Emtricitabin wurden sowohl an nicht vorbehandelten als auch an vorbehandelten Patienten durchgeführt. Bei virologisch stabilen, vorbehandelten Erwachsenen erwies sich Emtricitabin in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen als gleichwertig zu Lamivudin im Hinblick auf das virologische Ansprechen über 48 Wochen. Bei einem weiteren Vergleich von zwei Gruppen, die als Teil der Kombination entweder einen Protease-Inhibitor erhielten oder Emtricitabin, ergab sich ein gleich gutes bis überlegenes Ergebnis für Emtricitabin in Abhängigkeit von dem zur Bewertung herangezogenen Endpunkt. Die bisherigen klinischen Erfahrungen sind also insgesamt als günstig zu bezeichnen. Dies bezieht sich nicht nur auf die antivirale Wirksamkeit, sondern auch auf die Verträglichkeit.⁶

Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Emtricitabin wurde in den bisherigen Studien gut vertragen. Relativ häufig traten unter der Kombinationstherapie mit mehreren Virustatika Kopfschmerzen, Grippesymptome, Schwäche und gastrointestinale Störungen auf. In einer Doppelblindstudie an mehr als 500 Patienten wurden Emtricitabin und Stavudin (ZERIT) direkt miteinander verglichen. Beide wurden in Kombination mit Didanosin und Efavirenz (SUSTIVA) gegeben, alle Virustatika wurden einmal täglich verabreicht. Übelkeit, Diarrhö, Paraesthesien und Laktatazidose wurden als Komplikationen signifikant häufiger unter der Kombinationstherapie mit Stavudin gesehen als in der Gruppe, die mit Emtricitabin behandelt wurde. Keine der beobachteten unerwünschten Wirkungen trat in der Emtricitabin-Gruppe signifikant häufiger auf. Auch ein Vergleich der Abbruchraten unterstreicht die überlegene Verträglichkeit des neuen Nukleosids. Im Vergleich mit der Emtricitabin-Gruppe brachen doppelt so viele Teilnehmer eine Didanosin-haltige Kombinationstherapie aus Verträglichkeitsgründen ab (13,9% vs. 6,7%; p < 0,03).
In vitro zeigte Emtricitabin kein inhibierendes Potenzial auf diverse CYP450-Isoformen; der Wirkstoff führte auch nicht zu einer Hemmung der für die Glucuronidierung verantwortlichen Enzymsysteme. Erwartungsgemäß ließen sich keine Interaktionen nachweisen, als Emtricitabin zusammen mit Indinavir (CRIXIVAN), Zidovudin, Stavudin, Famciclovir (FAMVIR) oder Tenofovir (VIREAD) verabreicht wurde.

ZUSAMMENFASSUNG

Emtricitabin (EMTRIVA) ist ein neues Nukleosid zur antiretroviralen Therapie. Von Vorteil ist die relativ lange Halbwertzeit, wodurch eine einmal tägliche Verabreichung möglich ist. Die bisherigen klinischen Erfahrungen unterstreichen die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz. Interaktionen durch Hemmung von Cytochrom-Enzymen, wie sie etwa bei Protease-Inhibitoren vorkommen, sind nicht zu erwarten. Insgesamt ist es durch das neue Arzneimittel möglich, die Dauertherapie der HIV-Infektion zu vereinfachen und damit Patienten-freundlicher zu machen.

1. ENA J, PASQUAU F. Once-a-day highly active antiretroviral therapy: a systematic review.
    Clin Infect Dis. 2003 May 1;36(9):1186-90.

2. Emtriva, Full prescribing Information, Gilead Sciences (www.emtriva.com)

3. Emtriva 200 mg Hartkapseln, Fachinfo, Gilead, UK

4. GISH RG, LEUNG NW et al. Dose range study of pharmacokinetics, safety, and preliminary antiviral activity
    of emtricitabine in adults with hepatitis B virus infection.
    Antimicrob Agents Chemother. 2002 Jun;46(6):1734-40.

5. BANG LM, SCOTT LJ. Emtricitabine: an antiretroviral agent for HIV infection.
    Drugs. 2003;63(22):2413-24; discussion 2425-6.