Colistin (= Polymyxin E) und Polymyxin B –

Die Zunahme der Multiresistenz bei gramnegativen Erregern stellt den klinisch tätigen Arzt oftmals vor erhebliche Probleme. Wenn Stämme von Pseudomonas aeruginoasa oder Acinetobacter baumannii isoliert werden, die sich als resistent gegenüber Aminoglykosiden und ß-Laktamantibiotika einschließlich Carbapenemen erweisen, sind die therapeutischen Optionen wesentlich eingeschränkt. In diesen Fällen ist in den vergangenen Jahren zunehmend der erfolgreiche Einsatz von Polymyxin B oder Polymyxin E (= Colistin) beschrieben worden.^1,2 Polymyxine sind in Deutschland zur parenteralen, systemischen Therapie nicht im Handel. Polymyxin B steht nur zur topischen Therapie in Kombination mit anderen Antibiotika zur Verfügung, die verfügbaren Colistin-Handelspräparate (COLISTIN, DIARÖNT MONO) zur oralen Gabe sind nur für die Indikation „selektive Darmdekontamination“ geeignet, da der Wirkstoff nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird. Zur parenteralen Therapie muss das Antibiotikum daher im Einzelfall über eine Apotheke aus dem Ausland besorgt werden. In den USA wird Colistin zum Beispiel unter dem Handelsnamen COLY-MYCIN M PARENTERAL von Monarch Pharmaceuticals vertrieben. Jede Injektionsflasche enthält 150 Colistinbase als Methansulfonat.
Polymyxine sind kationische, verzweigte, zyklische Dekapeptide. Die Polymyxine A bis E wurden bereits ab 1947 aus verschiedenen Stämmen von Bacillus polymyxa isoliert, die meisten (A, C und D) erwiesen sich aber als zu toxisch für den therapeutischen Einsatz, so dass zunächst nur Polymyxin B eine gewisse Bedeutung erlangte. Seit 1959 stand Colistin (= Polymyxin E) zur Therapie bakterieller Infektionen zur Verfügung. Anstatt des sonst üblichen Sulfatsalzes wurde es als Methansulfonat in den Handel gebracht, weil es sich in dieser Form als besser verträglich erwies. Allerdings war mit dieser Änderung auch eine Abnahme der antibakteriellen Aktivität verbunden.³


Antibakterielle Wirkung

Polymyxine zerstören die bakteriellen Zellmembranen indem sie mit den Phospholipiden der Membranen reagieren und die Permeabilität erhöhen. Resistenz ist eher ungewöhnlich, kann sich aber entwickeln, wenn das Antibiotikum aufgrund von Veränderungen in der äußeren Membran die Zytoplasmamembran nicht erreicht. Colistin ist wirksam gegen viele gramnegative Erreger, wie E. coli, Enterobacter, Klebsiella spp. und auch gegen P. aeruginosa. Proteus-Arten und S. marcescens sind normalerweise resistent, die Empfindlichkeit von B. fragilis ist variabel. Die minimalen Hemmkonzentrationen für E. coli liegen im Bereich von 0,04 - 3,7 mg/l und für P. aeruginosa zwischen 1,2 und 33,3 mg/l.³


Pharmakokinetische Eigenschaften

Colistin wird bei Patienten mit normaler Nierenfunktion in einer Dosierung von 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht täglich intravenös verabreicht. Die Tagesdosis wird auf zwei bis vier Einzelgaben verteilt, die alle sechs bis 12 Stunden gegeben werden. Die Spitzenkonzentrationen im Serum liegen oberhalb von 10 mg/l, sie nehmen mit einer Halbwertzeit von zwei bis drei Stunden ab und erreichen Werte von etwa 1 mg/l nach sechs Stunden. Die Konzentrationen im Urin liegen zwei Stunden nach der Injektion bei ca. 270 mg/l, sechs Stunden später wurden noch 15 mg/l gemessen.⁴ Es gibt Hinweise, dass Polymyxine sich im Gewebe anreichern, insbesondere im Nierengewebe und im Gehirn, genaue Angaben zur Gewebegängigkeit sind aber nicht verfügbar.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die Colistin-Tagesdosis reduziert. Für Patienten mit einem Plasmakreatinin von 1,6 bis 2,5 mg/dl bzw. einer Kreatinin-Clearance von 5 bis 20 ml/min wird nur die Hälfte der sonst üblichen Tagesdosis gegeben (Niereninsuff.).^3,4 Bei übergewichtigen Patienten sollte das Idealgewicht zur Berechnung der Dosierung zugrunde gelegt werden.


Therapeutische Wirksamkeit

Umfangreiche klinische Studien, wie sie heute mit neu entwickelten Antibiotika üblich sind, liegen mit Colistin nicht vor. Eine Abschätzung der Wirksamkeit kann daher nur auf der Basis von einigen retrospektiven Analysen erfolgen, in denen vergleichsweise wenige Patienten eingeschlossen wurden.^2,5,6 Aus Rom (Italien) kommt ein Bericht über insgesamt 14 Patienten mit Infektionen durch Carbapenem-resistente A. baumannii–Stämme, die mit einer Kombination aus Colistin und Rifampicin (RIFA u.a.; 1 x tgl. 600 mg) intravenös behandelt wurden. Die Kombination hatte sich zuvor bei in vitro-Versuchen bei den meisten Stämmen des Erregers als synergistisch wirksam herausgestellt. Alle Patienten waren schwerkrank und wurden im Mittel bereits seit vier Wochen künstlich beatmet. Der Erreger wurde bei neun der 14 Patienten durch die kombinierte Antibiotikatherapie beseitigt, sieben Patienten starben.⁶


Unerwünschte Wirkungen

Polymyxine weisen ein nephrotoxisches Potenzial auf. Colistin scheint weniger nephrotoxisch zu sein als Polymyxin B, durch die erforderliche höhere Dosierung wird dies jedoch zumindest teilweise ausgeglichen, so dass im klinischen Alltag etwa in gleichem Ausmaß mit nephrotoxischen Reaktionen gerechnet werden kann. Ausreichende Daten zur Nephrotoxizität der beiden Antibiotika liegen aus heutiger Sicht allerdings nicht vor. Infektiologen aus New York (USA) beschreiben Nierenversagen bei 14% von 60 Patienten, die mit Polymyxin B behandelt wurden.¹ Ärzte in Griechenland beschreiben eine deutliche Nephrotoxizität bei der Mehrheit der Patienten, bei denen eine renale Insuffizienz bereits bei Therapiebeginn vorlag. Bei Patienten mit normaler Funktion der Nieren wurden dagegen keine wesentlichen Veränderungen festgestellt.⁵


ZUSAMMENFASSUNG

Unter den Polymyxinen erlebt vor allem das Polymyxin E (= Colistin) seit einigen Jahren eine gewisse Renaissance. Colistin ist in Deutschland zur intravenösen Therapie nicht im Handel, kann aber im Einzelfall aus dem Ausland importiert werden (COLY-MYCIN in den USA). Hintergrund des zunehmenden Gebrauchs sind die häufiger werdenden Fälle von Infektionen mit multiresistenten gramnegativen Erregern bei schwerkranken Patienten. Angesichts der mangelhaften klinischen Dokumentation und der nephrotoxischen Risiken, die mit dem Einsatz der Polymyxine verbunden sind, muss die Anwendung seltenen Fällen von Infektionen mit multiresistenten Erregern vorbehalten bleiben.


1. OUDERKIRK, J. P. et al. Polymyxin B nephrotoxicity and efficacy against nosocomial infections caused by
    multiresistant gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2659 - 2662

2. PASQUALE, T.R., TAN, J.S. Update on antimicrobial agents: new indications of older agents.
    Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 1681 - 1691

3. Polymyxins. In: The Use of Antibiotics. 5. Auflage, KUCERS, A. et al. (Eds.) Butterworth Heinemann,
    Oxford, S. 667 - 675

4. Coly-Mycin M Parenteral, Full Prescribing Information, Monarch Pharmaceuticals, Feb. 2005

5. MICHALOPOULOS, A.S. et al. Colistin treatment in patients with ICU-acquired infections caused by
    multiresistant Gram-negative bacteria: the renaissance of an old antibiotic.
    Clin Microbiol Infect 2005; 11: 115 – 121

6. PETROSILLO, N. et al. Combined colistin and rifampicin therapy for carbapenem-resistant Acinetobacter
    baumannii infections: clinical outcome and adverse events. Clin Microbiol Infect 2005; 11: 682 - 684

Aktuelle Ergänzungen (August 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 2005) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Colistin publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

1. Li, Jian et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Gram-negative bacterial
    infections. Lancet Infect Dis 2006; 6: 589-601

2. GILAD J, CARMELI Y. Treatment options for multidrug-resistant Acinetobacter species.
    Drugs. 2008;68(2):165-89.

3. MICHALOPOULO A, FALAGAS ME. Colistin and polymyxin B in critical care.
    Crit Care Clin. 2008 Apr;24(2):377-91.

4. MARKOU N, MARKANTONIS SL et al. Colistin serum concentrations after intravenous administration in
     critically ill  patients with serious multidrug-resistant, gram-negative bacilli infections: A prospective,
     open-label, uncontrolled study. Clin Ther. 2008 Jan;30(1):143-51.