Das englische Verb "to augment" läßt sich am besten mit "steigern, vermehren, vergrößern" übersetzen. Von ihm wurde das Warenzeichen AUGMENTAN für ein neues antibakterielles Kombinationspräparat abgeleitet, das pro Tablette neben 500 mg Amoxicillin (AMOXI-TABLINEN, CLAMOXYL u.a.) 125 mg des ß-Laktamase-Inhibitors Clavulansäure als eigentliche Innovation enthält. Mit der Auswahl des Namens will der Hersteller (Fa. Beecham) wohl weniger auf "gesteigerten" Umsatz oder "vermehrten" Amoxicillin-Absatz aufmerksam machen, als vielmehr auf die mikrobiologischen Eigenschaften der Clavulansäure hinweisen. Diese neuartige bakterielle Substanz inhibiert die ß-Laktamasen verschiedener Erreger, ohne selbst eine klinisch verwertbare antibakterielle Aktivität zu besitzen. Kombiniert man jedoch den Inhibitor mit Penicillinen und Cephalosporinen, so resultiert ein vergrößertes Spektrum. ß-Laktamase-labile Antibiotika erhalten eine "neue Chance", Krankheitserreger zu vernichten, ohne durch deren Abwehrenzyme hydrolysiert zu werden. Dieses Prinzip stellt also eine Parallel- oder Konkurrenzentwicklung zur Erforschung neuer Antibiotika dar, die selbst ß-Laktamase-stabil sind.

Clavulansäure hat in klinisch erreichbaren Konzentrationen eine hemmende Wirkung auf die Penicilline grampositiver Erreger (Staphylokokken) und die unterschiedlichen Penicillinasen und Cephalosporinasen gramnegativer Bakterien. Eine Ausnahme stellen nur die ß-Laktamasen der Richmond-Klasse I dar, die nach ihrem Substratprofil primär Cephalosporine hydrolysieren. Zwei Beispiele sollen die mikrobiologische Theorie erläutern: Amoxicillin-resistente Staphylokokken mit einer minimalen Hemmkonzentration (MHK) von 197 mg/l werden durch den gleichzeitigen Zusatz von 2,5 mg/l Clavulansäure hochsensibel- der MHK-Wert fällt auf 0,25 mg/l. Auch bei resistenten Hämophilus influenzae-Bakterien konnte der MHK-Wert z.B. von 150 mg/l auf 0,51 mg/l durch Zugabe des Inhibitors (2,5 mg/l) gesenkt werden.

Fixe Kombinationspräparate werden vom pharmakologischen Standpunkt aus immer mit einer gewissen Skepsis beurteilt. In den meisten Fällen wird im Rahmen einer rationalen Therapie einem Monopharmakon der Vorzug gegeben, um die zahlreichen Wirkungen und Interaktionen der Pharmakotherapie möglichst überschaubar zu halten. Eine der wichtigsten Voraussetzungen, die ein Kombinationspräparat erfüllen muß, ist eine gleichsinnige Pharmakokinetik der Kombinationspartner.
Nach oraler Verabreichung wird Clavulansäure rasch resorbiert und die Aufnahme nicht durch die gleichzeitige Gabe des Aminopenicillins gestört. Nach einer Einzelgabe von 625 mg (500 mg Amoxicillin plus 125 mg Clavulansäure) wurden mittlere Serumspitzenkonzentrationen von 7,1 mg/l bzw. 3,1 mg/l erreicht. Die Absorption wurde durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflußt. Tierexperimentelle Daten lassen vermuten, daß im Gewebe ein ähnliches Konzentrationsverhältnis der beiden ß-Laktam-Verbindungen vorhanden ist wie im Serum. Clavulansäure penetriert nur minimal in den Liquor, die Untersuchungen zur Penetration in Pleuraflüssigkeit und Sputum lassen noch kein abschließendes Urteil zu.
Es ist bis jetzt nicht gelungen, einen Metaboliten der Clavulansäure im Urin zu isolieren, doch gibt es indirekte Anhaltspunkte dafür, daß ein großer Anteil dieser instabilen ß-Laktam-Verbindung in Degradationsprodukte zerfällt. Die Wiederfindungsrate im Urin liegt bei 30% und ist damit etwa halb so groß wie die des Amoxicillin. Die Eliminationshalbwertzeit für Clavulansäure beträgt etwa eine Stunde bei normaler Nierenfunktion - sie wird also ebenso rasch wie die meisten ß-Laktam-Verbindungen ausgeschieden. Über den Einfluß einer Niereninsuffizienz auf die Elimination der neuen Verbindung liegen bisher keine ausreichenden Daten vor.

Die meisten klinischen Untersuchungen wurden bisher bei Harnwegsinfektionen vorgenommen. Im Vergleich zu einer Monotherapie mit Amoxicillin (5 Tage lang 4-mal 250 mg) war die Kombination des Antibiotikums mit zusätzlichen 125 mg Clavulansäure bei komplizierten Harnwegsinfektionen wirksamer. Insgesamt nahmen 234 Patienten an der japanischen Doppelblind-Studie teil. "Sehr gute" und "gute" Therapieergebnisse wurden in 43% bzw. 75% erzielt; Nebenwirkungen wurden bei 2,9% und 4,5% der behandelten Patienten beobachtet (jeweils Monotherapie und Kombinationstherapie). In den meisten anderen klinischen Studien traten Nebenwirkungen häufiger auf (6-14%). Übelkeit, Erbrechen, Hautexantheme und Durchfall standen dabei an der Spitze. Die Frequenz der gastrointestinalen Symptome soll hauptsächlich durch die Clavulansäure-Dosis bestimmt werden. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme wird die Verträglichkeit besser. Die Übertragung der klinischen Ergebnisse des Auslands auf deutsche Verhältnisse ist nicht ohne weiteres möglich, da hier im allgemeinen mit höheren Dosen behandelt wird. Ähnlich umfangreiche Vergleichsstudien des neuen Präparates zu anderen Chemotherapeutika wurden in Deutschland bisher noch nicht veröffentlicht. Ebenfalls unzureichend sind die Therapiestudien bei Erkrankungen der oberen und unteren Luftwege, bei Haut-, Weichteil- und Knocheninfektionen. Die ersten Erfahrungen scheinen die theoretischen Vorteile der Kombination zu bestätigen, doch erst die breite Anwendung in der Zukunft wird zeigen, ob sich das neue Arzneimittel auf dem reichhaltigen Markt der Harnwegs- und Atemwegs-Chemotherapeutika durchsetzen kann - auch und besonders im Vergleich zur Amoxicillin-Monotherapie, die im Laufe dieses Jahres durch Ablauf des Patentschutzes erheblich kostengünstiger geworden ist. Aus ethischen Gründen ist es schwierig, das Kombinationspräparat mit einer Amoxicillin-Kontrollgruppe bei Infektionen durch Amoxicillin-resistente Erreger zu vergleichen. Bei einem klinischen Vergleich mit den neuen ß-Laktamase-festen Cephalosporinen hat die Amoxicillin/Clavulansäure-Kombination auf jeden Fall den Vorteil der oralen Wirksamkeit.

Durch Kombination mit dem ß-Laktamase-Inhibitor Clavulansäure wird das Spektrum des Amoxicillin (AMOXI-TABLINEN, CLAMOXYL u.a.) erweitert. Beide ß-Laktam-Verbindungen zeigen ein ähnliches pharmakologisches Verhalten, doch wird die chemisch labile Clavulansäure nur zu etwa 30% unverändert im Urin ausgeschieden. Die klinische Anwendung des neuen Chemotherapeutikums kann noch nicht endgültig beurteilt werden. Bisher liegen zu wenige Vergleichsuntersuchungen vor. Die Nebenwirkungen sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und sollten bei Einnahme der Tabletten nach dem Essen seltener auftreten.
 

BROGDEN, R.N. et al. (Review) Drugs 22: 337-420, 1981
 

Die Kombination aus Amoxicillin und Clavulansäure wird heute häufig zur oralen oder parenteralen Behandlung bei Infektionen durch entsprechende Erreger angewandt. Insbesondere bei höheren Dosierungen sind allerdings gastrointestinale Beschwerden relativ häufig. In seltenen Fällen kann ein cholestatischer Ikterus oder eine Leberfunktionsstörung auftreten (vorwiegend bei Erwachsenen oder älteren Patienten). Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 1982) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Clavulansäure in Kombination mit Amoxicillin publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Publikationen hingewiesen werden:

Allgemeine Übersichten

Neu HC, Wilson AP, Gruneberg RN.
Amoxycillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,500 patients
from 1979 to 1992. J Chemother. 1993;5:67-93

Ball P, Geddes A, Rolinson G. Amoxycillin clavulanate: an assessment after 15 years of clinical application. J Chemother. 1997;9:167-198

Wright AJ. The penicillins. Mayo Clin Proc. 1999;74:290-307

Mikrobiologie

Rolinson GN. A review of the microbiology of amoxycillin/clavulanic acid over the 15 year
period 1978-1993. J Chemother. 1994;6:283-318

Oliver A, Perez-Vazquez M, Martinez-Ferrer M, Baquero F, De Rafael L, Canton R. Ampicillin-sulbactam and amoxicillin-clavulanate susceptibility testing of Escherichia coli isolates with different beta-lactam resistance phenotypes. 
Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:862-867

Pharmakokinetik

de la Pena A, Derendorf H. Pharmacokinetic properties of beta-lactamase inhibitors.
Int J Clin Pharmacol Ther. 1999;37:63-75

Unerwünschte Wirkungen

Ryan J, Dudley F. Cholestatic hepatitis associated with clavulanic acid. Gut. 1992;33:1583

Thomson JA, Fairley CK, Ugoni AM, Forbes AB, Purcell PM, Desmond PV, Smallwood RA, McNeil JJ. Risk factors for the development of amoxycillin-clavulanic acid associated
jaundice. Med J Aust. 1995; 162:638-640.

Nathani MG, Mutchnick MG, Tynes DJ, Ehrinpreis MN. An unusual case of amoxicillin/clavulanic acid-related hepatotoxicity.
Am J Gastroenterol. 1998;93:1363-5