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Cidofovir
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ein neues Virustatikum zur Behandlung der
CMV-Retinitis
Originaltext
aus ZCT 06-1997
Die Mehrzahl der heute verfügbaren
Virustatika
gehört
zu den Nukleosid-Analoga (nicht
phosphoriliert).
Das neue Cidofovir (VISTIDE) ist dagegen ein Nukleotid-Analogon
(ein Monophosphat), das in vitro und in vivo eine Aktivität gegen
das humane Zytomegalievirus (CMV) aufweist. Da die Substanz bereits als
Monophosphat vorliegt, entfällt jener Phosphorylierungsschritt,
der
zum Beispiel beim Ganciclovir
(CYMEVEN) essentiell ist, um die biologisch aktive Verbindung zu
erhalten.
Cidofovir wird intrazellulär in das entsprechende Diphosphat
umgewandelt,
welches die viralen Polymerasen hemmt. Die Halbwertzeit von
Cidofovir-Diphosphat
in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden. Mehr als 80% des
infundierten
Cidofovirs werden innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin
ausgeschieden.1
- Im Vergleich zu anderen Virustatika
besitzt
Cidofovir nur
eine geringe therapeutische Breite und kommt aufgrund der
ausgeprägten
Toxizität nur in seltenen Fällen als Therapeutikum in
Betracht.
Es ist prinzipiell wirksam bei AIDS-Patienten mit CMV-Retinitis, doch
sollte
es nur angewandt werden, wenn andere Substanzen als ungeeignet
erscheinen.
Länger bekannte Alternativen bei dieser Indikation sind
Ganciclovir
und Foscarnet
(FOSCAVIR). Bekanntlich besitzen auch diese Medikamente erhebliche
Nachteile,
so daß die therapeutischen Optionen bei der CMV-Retinitis nach
wie
vor sehr unbefriedigend sind.2
- Wegen der langen Verweildauer in den
Zellen kann
Cidofovir
in relativ großen zeitlichen Abständen verabreicht werden -
dies ist ein Vorteil gegenüber den anderen Präparaten.
Während
der 14-tägigen Initialphase wird das Medikament in einer Dosierung
von 5 mg/kg Körpergewicht zweimal im Abstand von einer Woche
gegeben,
anschließend erfolgt die Infusion alle 2 Wochen.3 Die
Therapie sollte von der oralen Verabreichung von insgesamt 4 g
Probenecid
(PROBENECID) und von einer adäquaten intravenösen
Hydratisierung
mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet sein. Diese
Maßnahmen
haben sich als notwendig erwiesen, um die nephrotoxische Wirkung des
Chemotherapeutikums
zu reduzieren, trotzdem kann bei etwa jedem 2. Patienten eine
Proteinurie
auftreten. Bei 15% der Patienten kam es zum Anstieg des Kreatinins.
Daneben
muß bei der Anwendung mit hämatologischen Veränderungen
gerechnet werden (Neutropenie bei ca. 20% der Patienten).
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- Da Probenecid die Zidovudin-Clearance
reduziert,
sollen Patienten,
die mit Zidovudin
(RETROVIR) behandelt werden, während der Behandlung mit Cidofovir
die Zidovudin-Dosis um 50% reduzieren.
- Die Nephrotoxizität von
Cidofovir ist
dosislimitierend,
entsprechend müssen während der Therapie - wie zuvor
beschrieben
- effektive Maßnahmen ergriffen werden, diese Toxizität zu
reduzieren.
Cidofovir induzierte im Tierexperiment maligne Tumore. In den
präklinischen
Studien wurden neben der kanzerogenen Wirkung auch mutagene und
embryotoxische
Wirkungen nachgewiesen, die im subtherapeutischen Dosisbereich
auftraten.
Cidofovir sollte als mögliches Karzinogen bei Menschen eingestuft
werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf
hingewiesen
werden, daß während und nach der Therapie mit dem
Präparat
eine wirksame Kontrazeption erfolgen muß.
Zusammenfassung
- Cidofovir (VISTIDE) ist ein
Nukleotid-Analogon,
das bei AIDS-Patienten
mit CMV-Retinitis eingesetzt werden kann, wenn andere Substanzen als
ungeeignet
erscheinen. Die ausgeprägte Toxizität dieses Virustatikums
verbietet
eine breitere Anwendung.
- 1. Fachinfo VISTIDE, April 1997, Gilead Sci. Ltd, UK
2. SPECTOR
SA. Current
therapeutic challenges in the treatment of cytomegalovirus retinitis.
J Acquir Immune Defic Syndr Hum
Retrovirol. 1997;14 Suppl 1:S32-5.
3. LALEZARI
JP, STAGG RJ et al. Intravenous
cidofovir for peripheral cytomegalovirus retinitis in patients
with
AIDS. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 1997 Feb 15;126(4):257-63.
- Aktueller Review:
PLOSKER
GL, NOBLE S. Cidofovir:
a review of its use in cytomegalovirus retinitis in patients with
AIDS. Drugs. 1999 Aug;58(2):325-45.
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Neueinführungen