Neueinführung Anidulafungin, ZCT 6-2007

Anidulafungin -
ein neues Echinocandin-Antimykotikum

Unveränderter Text aus Heft 6, 2007

Antimikrobiell wirksame Naturstoffe sind nur selten zur direkten Verwendung als Arzneimittel geeignet. In den meisten Fällen erfolgt eine halbsynthetische Modifikation, um typische Nachteile, wie Toxizität, mangelnde Löslichkeit oder Instabilität in wässrigen Lösungen zu beseitigen. Dies trifft auch für die Echinocandine zu. Erste Publikationen über die Naturstoffe erschienen bereits in den 1970er Jahren.^1,2,3 Damals wurde Echinocandin B als ein Stoffwechselprodukt von Aspergillus nidulans var. echinulatus beschrieben, einem Pilz der ursprünglich von Buchenblättern isoliert wurde. Heute steht Anidulafungin (ECALTA) als ein halbsynthetisches, gegenüber dem Ausgangsstoff optimiertes, Antimykotikum zur Verfügung.

Strukturformel Anidulafungin

Es weist wie andere Echinocandine eine zyklische Peptidstruktur auf, charakteristisch für Anidulafungin ist ein Alkoxytriphenyl-Substituent. Es ist lipophil und praktisch unlöslich in Wasser. Zu den Echinocandinen zählt außerdem Caspofungin (CANCIDAS), welches sich in den vergangenen Jahren bereits als eine geeignete Alternative zum schlechter verträglichen Amphotericin B (AMPHOTERICIN) etabliert hat. Ein weiterer Wirkstoff aus dieser Gruppe ist Micafungin, das in den USA bereits seit 2005 zugelassen und dort unter dem Namen MYCAMINE im Handel ist.

Antimikrobielle Eigenschaften

Echinocandine hemmen die Zellwandsynthese der Pilze. Angriffspunkt ist das Enzym 1,3-ß-D-Glucansynthase. Da Glucan in polymerer Form ein essentieller Bestandteil der Pilzzellwand ist, in Säugetierzellen aber nicht vorkommt, erklärt sich die selektive Wirkung auf Pilzzellen. Anidulafungin wirkt fungizid gegen klinisch relevante Candida-Arten, wie C. albicans, C. glabrata oder C. krusei.⁴ Auch Stämme mit Resistenz gegenüber Fluconazol (DIFLUCAN u.a.) werden durch niedrige Konzentrationen erfasst. Bei Aspergillus-Arten wurde eine fungistatische Wirkung beschrieben. Ausreichende therapeutische Erfahrungen liegen mit Anidulafungin bei Aspergillus-Infektionen derzeit nicht vor. Bei einer Beurteilung der in vitro ermittelten Hemmkonzentrationen muss berücksichtigt werden, dass die antimykotische Aktivität der Echinocandine durch Serum zum Teil erheblich reduziert wird.^5,6

Pharmokokinetische Eigenschaften

Anidulafungin wird intravenös infundiert. Die empfohlene Dosierung beträgt am ersten Behandlungstag 200 mg, gefolgt von täglichen Dosen von jeweils 100 mg. Die maximale Infusionsgeschwindigkeit liegt bei 1,1 mg pro Minute, bzw. 3,0 ml der Infusionslösung. Die Infusion erfolgt über 1,5 bzw. am ersten Behandlungstag über 3 Stunden.⁷

Anidulafungin verteilt sich rasch, das Verteilungsvolumen liegt bei etwa 30 bis 50 Litern und entspricht damit etwa dem Volumen des Gesamtkörperwassers. Bereits am zweiten Behandlungstag wird ein „steady state“ der Konzentrationen erreicht, die Spitzen- und Talkonzentrationen im Blut liegen dann bei 7 bzw. 3 mg/l, der AUC-Wert wurde mit 110 mg/l x h berechnet. Die Proteinbindung beträgt 99%, die in früheren Publikationen angegebenen niedrigeren Werte wurden revidiert. Informationen über Konzentrationen im ZNS oder anderen Geweben des Menschen liegen nicht vor. Eine hepatische Metabolisierung von Anidulafungin wurde nicht beobachtet. Es ist kein Substrat, Induktor oder Inhibitor von Cytochrom P450 (CYP) -abhängigen Monooxygenasen. Der Abbau des zyklischen Peptidmoleküls geschieht durch Öffnung des Ringes und anschließendem weiteren Abbau des Peptids durch Peptidasen. Die Elimination erfolgt überwiegend über die Galle. Die dominante Halbwertzeit wird mit etwa 24 Stunden angegeben, für die terminale Elimination wurde eine Halbwertzeit von ca. 40 bis 50 Stunden ermittelt.^7,8

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss die Dosierung nicht angepasst werden. Die Konzentrationen unterschieden sich bei Personen mit terminaler Niereninsuffizienz nicht von denen gesunder Probanden. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse gegeben werden. Die Plasmakonzentrationen des Antimykotikums wurden auch bei Patienten mit Leberinsuffizienz bestimmt (Child-Pugh-Klassen A, B und C); sie waren unter diesen Bedingungen im Vergleich zu Probanden nicht erhöht.^7,8

Therapeutische Wirksamkeit

Anidulafungin ist zur Behandlung der invasiven Candidiasis bei erwachsenen, nicht neutropenischen Patienten zugelassen.⁷ Es wurde zunächst bei Patienten mit Candida-Infektion des Ösophagus im direkten doppelblind durchgeführten Vergleich zu oral verabreichtem Fluconazol (DIFLUCAN u.a.) untersucht. Die Dosierung lag bei 100 mg am ersten Behandlungstag und wurde dann auf 50 mg täglich reduziert. Es war unter diesen Bedingungen gleich gut wirksam und ähnlich gut verträglich wie Fluconazol, der Therapieerfolg lag in beiden Gruppen bei ca. 99%.⁹

In einer weiteren Doppelblindstudie wurde das Medikament im Vergleich zu Fluconazol (400 mg/d i.v.) bei Patienten mit Candidämie und invasiver Candidiasis untersucht.¹⁰ Eine Umstellung auf oral verabreichtes Fluconazol war in beiden Gruppen nach dem zehnten Behandlungstag möglich. Am Ende der intravenösen Behandlung wurde die Therapie bei 75,6% (Anidulafungin) bzw. bei 60,2% (Fluconazol) der Patienten als erfolgreich eingestuft. Die Überlegenheit war auch zwei Wochen nach Ende der Therapie noch erkennbar, Anidulafungin erwies sich damit in dieser Studie als signifikant besser wirksam als das Azol-Antimykotikum. Auch bei der Überlebensrate zeigte sich für Anidulafungin ein günstigeres, nach üblichen Kriterien allerdings nicht signifikant unterschiedliches Resultat (p = 0,1).

Verträglichkeit

Zur Lösungsvermittlung des Wirkstoffes enthält die fertige Zubereitung 24 Vol% Ethanol, was 6 g Ethanol in der Erhaltungsdosis (100 mg) entspricht. Der Ethanolgehalt muss in der Nutzen-Risiko-Bewertung vor allem bei alkoholabhängigen Patienten, Schwangeren, sowie Patienten mit Leberschäden oder Epilepsie berücksichtigt werden.⁷

Insgesamt wurden in klinischen Studien etwa 900 Patienten mit Anidulafungin behandelt. Das Arzneimittel erwies sich als gut verträglich.^7,8 Hautrötungen bzw. Hitzewallungen wurden bei 2,3% der Patienten in Zusammenhang mit der Infusion beobachtet. Weitere, seltener auftretende Symptome waren Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria. Darüber hinaus wurden ZNS-Reaktionen (Konvulsionen, Kopfschmerzen) und gastrointestinale Symptome (Durchfall, Erbrechen, Übelkeit) bei ca. 1 bis 2% der Patienten beobachtet.^7,8Im direkten Vergleich waren Erhöhungen der Leberenzyme unter Fluconazol signifikant häufiger als unter Anidulafungin (7,2% vs. 1,5%, p = 0,03). In der gleichen Studie erfolgte ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen signifikant häufiger in der Fluconazol- als in der Anidulafungin-Gruppe (3,2% vs. 0,8%).¹⁰

Da Anidulafungin nicht die metabolisierenden Cytochrom-Enzyme beeinflusst, sind entsprechende Interaktionen nicht zu erwarten. In Studien mit dieser Fragestellung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol (VFEND), Ciclosporin (SANDIMMUN u.a.) oder Tacrolimus (PROGRAF) beobachtet, die eine Anpassung der Dosierung erforderlich machen würden. Bei gleichzeitiger Gabe mit Ciclosporin waren die Spiegel von Anidulafungin um etwa 20% erhöht, was nicht als klinisch relevant angesehen wird.¹¹

Während der klinischen Prüfung erhielten einige Patienten neben Anidulafungin auch Metronidazol (FLAGYL u. a.). Obwohl Interaktionen zwischen diesem Anaerobiermittel und Alkohol beschrieben worden sind, traten Antabus-artige Symptome bei gleichzeitiger Gabe der Anidulafungin-haltigen Zubereitung, die 6 g Alkohol als Lösungsmittel enthält, nicht auf. Dies steht in Übereinstimmung mit anderen Arbeiten, in denen ein Nachweis der häufig als „allgemein bekannt“ angesehenen Interaktion zwischen Alkohol und Metronidazol nicht verifiziert werden konnte.¹²

ZUSAMMENFASSUNG

Anidulafungin (ECALTA) ist ein Echinocandin-Antimykotikum zur Behandlung systemischer Candida-Infektionen. Es wirkt fungizid gegen Candida-Arten durch Hemmung der Zellwandsynthese der Erreger. Nach intravenöser Gabe verteilt es sich rasch und wird mit einer Eliminationshalbwertzeit von ca. 24 Stunden ausgeschieden. Der Abbau erfolgt über Öffnung der zyklischen Peptidstruktur und ist unabhängig von Cytochrom-abhängigen Monooxygenasen. Das Antimykotikum erwies sich im direkten Vergleich mit Fluconazol (DIFLUCAN u.a.) als signifikant besser wirksam bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Auch hinsichtlich der Verträglichkeit ist es als günstiger einzustufen als das Azol. Neben Caspofungin (CANCIDAS) stellt Anidulafungin nun eine weitere Bereicherung der therapeutischen Möglichkeiten bei Patienten mit systemischen Pilzinfektionen dar. Angesichts der schlechten Verträglichkeit des Amphotericin B (AMPHOTERICIN) ist diese Entwicklung zu begrüßen.

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