Durch die Einführung der Proteaseinhibitoren wurden vor einigen Jahren völlig neue Perspektiven bei der Therapie von HIV-infizierten Patienten aufgezeigt. Zu den weitverbreiteten Standardtherapien zählt diegleichzeitige Gabe von Zidovudin und Lamivudin (zusammen in COMBIVIR) plus Indinavir (CRIXIVAN)  Darüber hinaus stehen heute zahlreiche weitere Nukleosid-Analoga, nicht-nukleosidische Hemmstoffe der reversen Transkriptase und neben Indinavir drei weitere Proteasehemmstoffe zur Verfügung. Seit kurzem wird mit Amprenavir (AGENERASE) ein weiterer Wirkstoff aus dieser Arzneimittelgruppe angeboten.^1,2

Strukturformel Amprenavir

Antivirale Aktivität

Amprenavir hemmt die virale Protease von HIV-1. Der Wirkstoff bindet an das aktive Zentrum des Enzyms und verhindert dadurch die Spaltung eines primär synthetisierten, inaktiven Proteinmoleküls in aktive, für die Virusausbreitung essentielle Proteine. In verschiedenen Zellkultursystemen läßt sich die antivirale Wirkung bereits bei Konzentrationen von < 0,5 mM (=0,25 mg/l) nachweisen (IC50, 50-prozentige Hemmwirkung). Zu den entscheidenden Aspekten mit Blick auf den Nutzen eines fünften Proteaseinhibitors gehört die Frage nach der Kreuzresistenz zwischen den verwandten Substanzen. In einer umfangreichen Studie konnte gezeigt werden, dass 37 % von 62 Proben von HIV-Patienten empfindlich gegenüber Amprenavir waren, obwohl Resistenz gegen die anderen vier Proteaseinhibitoren vorlag. Dies zeigt zumindest, dass eine nicht unbeträchtliche Chance besteht, durch Wechsel auf Amprenavir die Kombinationstherapie wirksamer zu machen. Allerdings können solche in vitro-Befunde nicht mit ausreichender Sicherheit den Therapieerfolg voraussagen. ³

Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe wird Amprenavir rasch und fast vollständig resorbiert, dabei spielt die gleichzeitige Nahrungsaufnahme keine wesentliche Rolle; es sollte jedoch beachtet werden, dass ein hoher Fettanteil der Mahlzeit die Resorption verringern kann. Eine Eliminationshalbwertzeit von sieben bis 10 Stunden erlaubt eine zweimal tägliche Gabe. Die mittlere maximale und minimale Konzentration im Plasma von HIV-Patienten nach dreiwöchiger Einnahme von zweimal täglich 1200 mg lagen bei 5,4 und 0,3 mg/l. Da nur Kapseln mit 150 mg Wirkstoff im Handel sind, müssen die Patienten zweimal täglich acht Kapseln (!) einnehmen, um die für Erwachsene empfohlene Einzeldosis von 1200 mg zu erreichen. Der Wirkstoff wird zu etwa 90 % an Plasmaproteine gebunden, das Verteilungsvolumen wird mit etwa 430 l bei Erwachsenen angegeben. ^2,4,5 Die hepatische Metabolisierung erfolgt überwiegend über CYP3A4 (Cytochrom P450-abhängige Monooxygenasen), nur ein geringer Anteil erscheint unverändert in den Faeces und im Urin. Bei eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosis reduziert werden; bei Patienten mit ausgeprägter Leberzirrhose waren die Plasmaspiegel etwa vier- bis fünfmal höher als bei gesunden Freiwilligen.⁶ Bei renaler Insuffizienz ist offenbar keine Dosisanpassung notwendig, allerdings liegen bisher keine ausreichenden Daten zur Kinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.


Klinische Wirksamkeit

Amprenavir ist – wie die anderen Proteaseinhibitoren auch – in Kombinationen mit anderen Virustatika zur Therapie von Patienten mit einer Infektion durch HIV-1 geeignet. Die Indikation basiert auf den beobachteten Veränderungen an CD4-positiven Zellen und der RNA-Spiegel im Blut von HIV-Infizierten. Bisherige Erfahrungen liegen nur für einen Zeitraum von etwa einem halben Jahr vor, so dass über die Langzeiteffekte der Therapie – etwa im Sinne einer Lebensverlängerung der Patienten - derzeit keine Aussage gemacht werden kann. Zahlreiche klinische Studien bei vorbehandelten und nicht-vorbehandelten HIV-Patienten werden zur Zeit durchgeführt. Dabei wird das Präparat in diversen Kombinationen mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen eingesetzt. Die Zwischenauswertung einer randomisierten Studie bei insgesamt über 500 Patienten (PROAB3006), in der die beiden Proteaseinhibitoren Amprenavir und Indinavir (CRIXIVAN) jeweils in Kombination mit Nukleosidanaloga verglichen werden, zeigte, dass beide Kombinationsregime bei etwa der Hälfte der Patienten zu einem deutlichen Rückgang der Viruslast führten.² Allerdings war die Rate der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen bei den Amprenavir-behandelten Patienten mit 16 % doppelt so hoch wie bei den Patienten, die Indinavir bekamen (8 %).


Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Amprenavir zählen gastrointestinale Störungen, Parästhesien und Hautreaktionen. Exantheme traten bei insgesamt 28 % der Patienten während der klinischen Prüfung auf. Typischerweise war der Hautausschlag makulopapulös und gelegentlich mit Juckreiz verbunden. Bei 4 % der Patienten mit Hautausschlag (= 1 % der Behandelten) entwickelten sich lebensbedrohliche dermatologische Komplikationen, wie zum Beispiel ein Stevens-Johnson Syndrom. Auch metabolische Störungen, einschließlich Fettumverteilungsphänomene, wurden unter Amprenavir beobachtet.² Amprenavir gehört aufgrund seiner chemischen Struktur zu den Sulfonamiden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden sollten daher mit der entsprechenden Vorsicht behandelt werden.²


Interaktionen

Wie andere Proteaseinhibitoren auch, kann Amprenavir bei gleichzeitiger Gabe anderer Medikamente eine Reihe von Interaktionen verursachen. Vor allem lipophile, ZNS-wirksame Medikamente, die über hepatische Monooxygenasen abgebaut werden, wie zum Beispiel Benzodiazepine oder Antidepressiva, aber auch Antihistaminika und Antiarrhythmika, sollen nicht oder nur unter Vorsichtsmaßnahmen zusammen mit Amprenavir eingenommen werden. Die möglichen Interaktionen mit Amprenavir sind in der US-amerikanischen Produktinformation aufgeführt und über das Internet kostenlos erhältlich.²


ZUSAMMENFASSUNG

Mit Amprenavir (AGENERASE) wird der fünfte Proteaseinhibitor zur antiretroviralen Kombinationstherapie in den Handel gebracht. Ein abschließendes Urteil über den therapeutischen Stellenwert ist derzeit nicht möglich. Von Vorteil könnte die Tatsache sein, dass keine komplette Kreuzresistenz mit anderen Virustatika dieser Klasse besteht. Problematisch ist sicherlich die schlechte Verträglichkeit einschließlich des Risikos für schwere, lebensbedrohliche Hautreaktionen.

1. ADKINS JC, FAULDS D. Amprenavir.
    Drugs. 1998 Jun;55(6):837-42.

2. GlaxoWellcome AGENERASE Product Information, September 2000

3. SCHMIDT B, KORN K et al. Low level of cross-resistance to amprenavir (141W94) in samples from patients
    pretreated with other protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Nov;44(11):3213-6.

4. SADLER BM, HANSON CD et al. Safety and pharmacokinetics of amprenavir (141W94), a human
    immunodeficiency virus (HIV) type 1 protease inhibitor, following oral administration of single doses to
    HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother. 1999 Jul;43(7):1686-92.

5. SADLER BM, GILLOTIN C et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the human immunodeficiency
    virus protease inhibitor amprenavir after multiple oral dosing.
    Antimicrob Agents Chemother. 2001 Jan;45(1):30-7.

6. VERONESE L, RAUTAUREAU J et al. Single-dose pharmacokinetics of amprenavir, a human
    immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor, in subjects with normal or impaired hepatic function.
    Antimicrob Agents Chemother. 2000 Apr;44(4):821-6.

Aktuelle Ergänzungen (Dezember 2003) Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 1, 2001) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Amprenavir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgende Arbeit hingewiesen werden:

1. SADLER BM, STEIN DS. Clinical pharmacology and pharmacokinetics of amprenavir.
    Ann Pharmacother. 2002 Jan;36(1):102-18.

Amprenavir wurde durch das besser resorbierbare Fosamprenavir ersetzt. In den verfügbaren Zubereitungen mit geringer Wirkstoffmenge (Weichkapseln mit 50 mg Wirkstoff) ist es praktisch nur für die Behandlung von Kindern geeignet.