Neueinführung Adefovir, ZCT 5-2003

Adefovir –
ein Nukleotid zur Behandlung der Hepatitis B
Unveränderter Text aus ZCT Heft 5, 2003

Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes

Adefovir (HEPSERA) ist ein azyklisches Nukleotidphosphonat-Analogon; das Molekül besitzt strukturelle Gemeinsamkeiten mit dem physiologischen Nukleotid Adenosinmonophosphat. Neben Cidofovir (VISTIDE) zur Therapie von Infektionen durch Cytomegalie-Viren und Tenofovir (VIREAD) zur antiretroviralen Therapie ist Adefovir das dritte therapeutisch verfügbare Virustatikum, das zu den Nukleotid-Analoga gehört. Es ist zur Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen und erweitert damit die bisherigen Möglichkeiten, die vor allem in der Therapie mit Lamivudin (EFFIX) oder Interferon alpha (INTRON, ROFERON) bestehen.¹

Strukturformel Adefovir

Antivirale Aktivität

Adefovir ist in vitro aktiv gegen Hepadnaviren (= Hepatitis assoziierte DNA-Viren), einschließlich Lamivudin-resistenter Hepatitis-B-Viren. In Säugetierzellen wird es durch Wirtsenzyme zunächst zweifach phosphoryliert und entspricht dann dem biologisch aktiven Desoxyadenosintriphosphat. In dieser Form hemmt es die viralen Polymerasen durch Bindungskonkurrenz mit dem natürlichen Substrat und verursacht nach Einbau in die Virus-DNA einen Kettenabbruch. Die intrazelluläre Halbwertzeit von Adefovirdiphosphat beträgt in Lymphozyten 12 bis 36 Stunden.²Pharmakokinetische Eigenschaften

Adefovir liegt als Ester-Prodrug (Adefovirdipivoxil) vor, aus dem bei oraler Gabe der Wirkstoff freigesetzt wird. Nach Gabe von 10 mg Adefovirdipivoxil liegt die Bioverfügbarkeit von Adefovir bei etwa 60%. Die maximale Serumkonzentration schwankt zwischen Werten von etwa 10 und 30 ng/ml. Die Resorption wird durch Nahrung nicht wesentlich beeinflusst. Adefovir wird über die Niere mit einer Halbwertzeit von etwa sieben Stunden durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden.²

Vorläufige Empfehlungen zur Dosierung bei Niereninsuffizienz²

	Kreatinin Clearance; (ml/min) 20 - 49 10 - 19 Hämodialyse
Dosierungs- intervall	48 h 72 h alle 7 Tage nach der Dialyse*

* Nach 12 Stunden kumulativer Dialyse oder drei Dialysesitzungen von jeweils vier Stunden Dauer

Cave: Die Behandlung mit Adefovirpivoxil kann zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion
führen.

Therapeutische Wirksamkeit

In zwei Doppelblindstudien wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Adefovir in zwei Dosierungen (10 oder 30 mg täglich) im Vergleich zu Placebo bei HbeAg-positiven oder HbeAg-negativen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung untersucht.^3,4 Nach etwa einem Jahr war eine histologisch nachgewiesene Besserung im Vergleich zum Ausgangswert bei fast doppelt so vielen Patienten unter Adefovir (bis zu 64%) wie unter Placebo feststellbar. Ein deutlicher Vorteil der Therapie war auch anhand der Laborparameter HBV-DNA, HbeAg-Verlust und Transaminasen-Normalisierung feststellbar. Günstige Ergebnisse zeigten sich unter der Therapie mit Adefovir auch bei Patienten, die mit Lamivudin – resistenten Hepatitis-B-Viren infiziert waren.^3,4

Unerwünschte Wirkungen

Nephrotoxische Reaktionen waren bereits während der toxikologischen Untersuchung der Substanz beobachtet worden. Auch beim Menschen kann die Behandlung mit Adefovir zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führen. Bei Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln, muss dieses Risiko besonders berücksichtigt werden. Da bei Gabe der höheren Dosierung (30 mg) während der klinischen Prüfung vermehrt Unverträglichkeitsreaktionen auftraten, dürfen mehr als 10 mg Adefovir pro Tag nicht eingenommen werden. Unter diesen Bedingungen war die Therapie mit Adefovir gut verträglich, ein leichter Anstieg des Serumkreatinins wurde nur selten registriert. Die häufigsten Unverträglichkeitsreaktionen waren gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit, Diarrhö) und Kopfschmerzen.

ZUSAMMENFASSUNG

Adefovir (HEPSERA) eignet sich zur Therapie der chronischen Hepatitis B. Auch bei Patienten, deren Erreger gegen Lamivudin (EFFIX) resistent waren, wurden günstige Therapieresultate erzielt. In der empfohlenen niedrigen Dosierung war die Verträglichkeit von Adefovir während der klinischen Prüfung gut. Weitere Erfahrungen mit dem Medikament sind notwendig, um die Therapie der Hepatitis B – zum Beispiel durch den Einsatz geeigneter Kombinationstherapien - weiter zu optimieren.

1. KARAYIANNIS P. Hepatitis B virus: old, new and future approaches to antiviral treatment.
J Antimicrob Chemother. 2003 Apr;51(4):761-85.

2. Fachinfo (SPC) Hepsera, Gilead, Cambridge (UK), März 2003

3. MARCELLIN P, CHANG TT et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive
chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):808-16.

4. HADZIYANNIS SJ, TASSOPOULOS NC et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B
antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2003 Feb 27;348(9):800-7.

Aktuelle Ergänzungen (August 2008)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 5, 2003) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Adefovir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

1. DANDO T, PLOSKER G. Adefovir dipivoxil: a review of its use in chronic hepatitis B.
    Drugs. 2003;63(20):2215-34.

2. LAI CL, RATZIU V et al. Viral hepatitis B.
    Lancet. 2003 Dec 20;362(9401):2089-94.

3. PETERS MG, HANN H et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with
    lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2004 Jan;126(1):91-101.

4. DELANEY WE Progress in the treatment of chronic hepatitis B: long-term experience with adefovir
    dipivoxil. J Antimicrob Chemother. 2007 May;59(5):827-32.

Seit der Einführung von Adefovir zur Therapie der chronischen Hepatitis B sind weitere Arzneimittel für diese Indikation auf den Markt gekommen.

Siehe auch: