Abacavir –
ein neues Nukleosid zur antiretroviralen Therapie
Originaltext aus ZCT 04-1999
Aktuelle Ergänzungen am Ende des Textes



Die Behandlung der HIV-Infektion mit Nukleosid-Analoga ist heute eine Standardtherapie. Zidovudin (RETROVIR) war Mitte der achtziger Jahre das erste Medikament aus dieser Gruppe (vgl. ZCT 1987; 8: 28-29). Mittlerweile stehen insgesamt fünf Nukleoside zur Verfügung, die sich vor allem hinsichtlich der Verträglichkeit wesentlich unterscheiden. Diese Chemotherapeutika wirken nach Umwandlung in die Nukleotide (Triphosphate) als Hemmstoffe der reversen Transkriptase – also einem für die Vermehrung von HIV essentiellen Enzym. Eine weitere Ergänzung erfährt diese Wirkstoffgruppe nun durch Abacavir (ZIAGEN). Die Struktur läßt eine enge Verwandtschaft zu dem physiologischen Nukleosid erkennen, doch bestehen geringe Unterschiede sowohl in dem Basenanteil als auch im Ribose-ähnlichen Teil des Moleküls. Da das charakteristische Sauerstoffatom des Zuckers durch einen Kohlenstoff ersetzt wurde, wird Abacavir als "karbozyklisches" Nukleosid-Analogon bezeichnet.




Strukturformel Abacavir

Antivirale Wirkung, Resistenz

Als Voraussetzung für die Hemmung der reversen Transkriptase muß diese Substanz – wie auch alle anderen Nukleoside – zunächst in ein Triphosphat umgewandelt werden. Darüber hinaaus wird der Basenanteil metabolisch verändert. Als biologisch aktives Stoffwechselprodukt entsteht schließlich Carbovir-triphosphat.¹ Es wirkt in vitro synergistisch mit einigen anderen Nukleosiden oder Proteaseinhibitoren. Auch über die Mechanismen der Resistenzentwicklung sind einige Details bekannt. So sind Veränderungen an Kodon 65, 74, 115 und 184 der viralen Transkriptase mit einer deutlichen Reduktion der Empfindlichkeit verbunden. Auch verwandte Nukleoside wie Zalcitabin (HIVID) und Didanosin (VIDEX) sind gegen solche Stämme weniger wirksam. Da sich bei alleiniger Gabe von antiretroviralen Chemotherapeutika rasch resistente Viren entwickeln, ist die Kombinationstherapie zwingend notwendig.

Die Bioverfügbarkeit liegt bei mehr als 70 %. Die Eliminationshalbwertzeit wurde nach einer Einzeldosis mit 1,5 Stunden berechnet. Für das biologisch aktive Triphosphat wird eine intrazelluläre Halbwertzeit von drei bis vier Stunden angegeben. Die Einnahme der Tabletten zu 300 mg erfolgt zweimal täglich und kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Bei regelmäßiger Einnahme wurden maximale Spiegel von 3,0 ± 0,9 mg/l gemessen, als AUC-Wert wurde 6,0 ± 1,7 mg/l x h berechnet. Die Plasmaeiweißbindung beträgt 50 %. Die Konzentrationen im Liquor entsprachen etwa einem Drittel der Plasmakonzentrationen. Abacavir wird überwiegend (ca. 85 %) in metabolisierter Form im Urin ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind das Glucuronid und ein Säurederivat. Da das Medikament nicht durch das Cytochrom-P450-System verstoffwechselt wird, besteht kein entsprechendes Interaktionspotential.^2,3



Abacavir wird in Kombination mit anderen antiretroviral wirksamen Chemotherapeutika zur Therapie der HIV-Infektion eingesetzt. Wenn es als Bestandteil einer Dreifachtherapie zusammen mit Zidovudin und Lamivudin (EPIVIR) verordnet wird (zusammen in COMBIVIR, s. ZCT 1998; 19:42-43), müssen die Patienten morgens und abends nur jeweils zwei Tabletten einnehmen, was als Vorteil angesehen werden kann. Der therapeutische Stellenwert von Abacavir im Vergleich zu anderen Nukleosiden ist derzeit noch unklar. Einige laufende klinische Studien müssen erst abgeschlossen sein, bevor das Medikament genauer bewertet werden kann.


Unerwünschte Wirkungen, Interaktionen

Als wichtigste unerwünschte Wirkung tritt eine Überempfindlichkeitsreaktion bei etwa 5 % der Patienten auf. Zu den Symptomen gehören Fieber, Exanthem, Abgeschlagenheit und gastrointestinale Symptome. Die Beschwerden treten meist zwischen der ersten und vierten Behandlungswoche auf und sind nach Absetzen des Medikamentes innerhalb von ein bis zwei Tagen rückläufig. Abacavir darf danach nicht noch einmal verabreicht werden, weil innerhalb von ein bis zwei Stunden eine lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion mit Blutdruckabfall auftreten kann. Ärzte und Patienten müssen über diese Risiken gut informiert sein, damit bei Auftreten der Symptomatik eine erneute Exposition vermieden wird. Neben weiteren gastrointestinalen Störungen und ZNS-Symptomen, die hinsichtlich eines Kausalzusammenhanges schwierig zu bewerten sind, kann es in seltenen Fällen auch zu einer Laktatazidose oder Hepatomegalie kommen. 
Da Abacavir über das Enzym Alkohol-Dehydrogenase abgebaut wird, können die Plasmakonzentrationen des Medikamentes erhöht sein, wenn gleichzeitig alkoholische Getränke genossen werden. Wechselwirkungen mit Zidovudin oder Lamivudin sind gering und wahrscheinlich nicht klinisch relevant. Interaktionen mit dem Cytochrom-P450-System sind nicht zu erwarten.^2,4


ZUSAMMENFASSUNG

Abacavir (ZIAGEN) ist das sechste Nukleosid-Analogon, das zur Therapie von HIV-infizierten Patienten verfügbar ist. Es muß in Kombination mit zwei anderen antiretroviralen Chemotherapeutika eingesetzt werden. Bei guter Bioverfügbarkeit ist eine zweimal tägliche Einnahme ausreichend. Der genaue Stellenwert des Medikamentes läßt sich derzeit noch nicht abschätzen. Dazu sind weitere klinische Studien notwendig. Bei 5% der Patienten führt die Substanz zu einer Überempfindlichkeitsreaktion. In diesen Fällen muß eine Reexposition unbedingt vermieden werden, da es sonst zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen kann.

1. FALETTO MB, MILLER WH et al. Unique intracellular activation of the potent anti-human immunodeficiency
    virus agent 1592U89. Antimicrob Agents Chemother. 1997 May;41(5):1099-107.

2. FOSTER RH, FAULDS D. Abacavir.
    Drugs. 1998 May;55(5):729-36; discussion 737-8.

3. KUMAR PN, SWEET DE et al. Safety and pharmacokinetics of abacavir (1592U89) following oral
    administration of escalating single doses in human immunodeficiency virus type 1-infected adults.
    Antimicrob Agents Chemother. 1999 Mar;43(3):603-8.

4. ZIAGEN, T.M. Informationen des Herstellers (Glaxo Wellcome, Hamburg)

Seit der Erstellung und Veröffentlichung dieses Artikels in der Zeitschrift für Chemotherapie (Heft 4, 1999) sind zahlreiche weitere Arbeiten über Abacavir publiziert worden. Insbesondere soll an dieser Stelle auf die folgenden Arbeiten hingewiesen werden:

1. Rote-Hand-Brief zu Ziagen®, Trizivir®, Kivexa® (Abacavir)


2. DANDO TM, SCOTT LJ. Abacavir plus lamivudine: a review of their combined use in the management of HIV
    infection. Drugs. 2005;65(2):285-302.