Influenza: Anstieg der Resistenz gegen Oseltamivir

 

Die Verfügbarkeit der Neuraminidase-Inhibitoren Oseltamivir (TAMIFLU) und Zanamivir (RELENZA) stellt eine therapeutische Option und damit wichtige Ergänzung zur jährlich empfohlenen Grippeimpfung dar. Untersuchungen der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde CDC zeigen jedoch, dass Oseltamivir-resistente Influenzaviren in der vergangenen Saison wesentlich häufiger isoliert wurden als in den Jahren zuvor. Diese neuen Daten machen weiter deutlich, dass die Impfprophylaxe einen unverändert hohen Stellenwert besitzt.

 

Zur Untersuchung der Empfindlichkeit von Influenzaviren wurde ein Chemolumineszenztest eingesetzt, mit dem die Aktivität der Neuraminidase festgestellt werden kann. Weltweit wurden im Rahmen dieser Untersuchung 4.570 Proben von Influenzaviren zwischen Oktober 2004 und März 2008 isoliert. Die Influenza A (H3N2) Viren erwiesen sich im Vergleich mit den Influenza A(H1N1) Viren als sensibler: die Konzentrationen von Oseltamivir, die eine Hemmung der Neuraminidaseaktivität um 50% herbei führten (IC50-Werte) lagen im Mittel bei 0,44 nM (H3N2) und 0,91 nM (H1N1). Die Reihenfolge war für Zanamivir umgekehrt (2,54 und 1,06 nM). Die entsprechenden Werte für Influenza B-Stämme lagen bei 3,42 und 3,87 nM. Als potenziell resistent wurden die Viren eingestuft, wenn die Werte in diesem Enzymhemmungstest Ausreißer darstellten, d. h. wenn sie 3 Standardabweichungen oberhalb des Mittelwertes lagen. Die Aminosäuresequenz der betreffenden Neuraminidase wurde bestimmt. Während der Saison 2004 / 2005 wurden keine resistenten Viren identifiziert, in den beiden Folgejahren lag die Resistenzrate bei 0,4% und 0,6%. In den USA wurden in den beiden ersten Zeiträumen keine Oseltamivir-resistenten Viren gefunden, in der Saison 2006/2007 jedoch 0,9%.

 

Besorgnis erregend sind die bis zum März 2008 erhobenen Daten zur Oseltamivirresistenz der letzten Saison: 57 der 896 weltweit isolierten Influenza A (H1N1) Viren wiesen sehr hohe IC50-Werte von 85,08 bis 255,83 nM auf, die als „extreme Ausreißer“ definiert wurden. Die Analyse der Neuraminidase zeigte in Position 274 des Proteins einen Austausch von Histidin gegen Tyrosin (H274Y) bei allen Isolaten. Bei einer Betrachtung der in den USA isolierten H1N1-Viren, errechnet sich eine Oseltamivir-Resistenz von 8,6% (50 von 579 Isolaten), wobei darauf hingewiesen werden muss, dass diese letzte Saison noch nicht abschließend bewertet werden kann, weil die Untersuchung des Materials zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht abgeschlossen war. Die in der vergangenen Saison isolierten Oseltamivir-resistenten Viren waren empfindlich gegenüber Zanamivir und Amantadin (diverse Warenzeichen).

 

FOLGERUNG DER AUTOREN: Während in den ersten Jahren nach der Einführung der Neuraminidase-Inhibitoren praktisch keine resistenten Influenzaviren beobachtet wurden, konnten in der letzten Saison vermehrt Isolate nachgewiesen werden, die gegen Oseltaminir (TAMIFLU) resistent waren. Es ist zwingend notwendig, die weitere Entwicklung genau zu beobachten, um die Therapieempfehlungen gegebenenfalls anzupassen.

 

SHEU, T.G. et al.
Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 3284 - 3292